人前列腺癌組織拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα蛋白的表達(dá)水平及其對(duì)生化復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)意義*

牛吉瑞 王 海 唐 蕊 孫士恒 姜曉龍 于 茵

1. 黑龍江省醫(yī)院泌尿外科（哈爾濱 150036）；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科; 3. 黑龍江省醫(yī)院超聲科

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。對(duì)于前列腺癌患者來說，前列腺癌腫瘤標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和使用，對(duì)腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、確定分期已產(chǎn)生積極的影響。近年來國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用一種新型的腫瘤標(biāo)記物拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα（TOP2α）可用來提高前列腺癌的確診率和判斷預(yù)后的準(zhǔn)確率。本文研究人前列腺癌組織TOP2α蛋白的表達(dá)水平及其與判讀患者預(yù)后的關(guān)系。

材料與方法

一、標(biāo)本

回顧分析我院2013年3月至2016年8月30例前列腺癌的病理蠟塊切片，其中16例Gleason評(píng)分≥7分，14例＜7分。所有病例先復(fù)查HE染色再次明確病理診斷并根據(jù)結(jié)果分組。所有30例標(biāo)本都進(jìn)行拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱa蛋白表達(dá)的免疫組化染色（IHC）。

二、試劑

一抗為兔抗人TOP2α單克隆抗體（1:50，廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司），步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，用DAB顯色，蘇木素復(fù)染。

三、結(jié)果判斷

根據(jù)文獻(xiàn)[2]判斷結(jié)果，細(xì)胞核染成黃色或棕黃色，為陽(yáng)性反應(yīng)。根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞的陽(yáng)性率分級(jí)：＜5%為（-），5%～10%（+），10%～20%（++）, ＞20%（+++）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS17.0系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示組間采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 對(duì)患者進(jìn)行Kaplan-meirer生化復(fù)發(fā)的預(yù)后分析。

結(jié) 果

30例前列腺癌患者年齡為58～78歲,平均年齡為（70.6±5.8）歲。兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

一、前列腺癌組織TOP2α（-,）和TOP2α（,）兩組的表達(dá)水平研究

應(yīng)用卡方檢驗(yàn)比較TOP2α（-, +）和TOP2α（++, +++）兩組的陽(yáng)性率，x2=7.200，P值=0.027，提示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示人前列腺癌組織Gleason評(píng)分≥7分時(shí)，TOP2α蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率高；而Gleason評(píng)分＜7分時(shí)，TOP2α蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率低，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

表1 前列腺癌組織Gleason評(píng)分與TOP2α蛋白表達(dá)的關(guān)系

二、前列腺癌組織TOP2α的表達(dá)與患者預(yù)后的分析

根據(jù)前列腺癌組織TOP2α蛋白的表達(dá)水平，以TOP2α（-，+）為低表達(dá)組，TOP2α（++，+++）為高表達(dá)組，采用Kaplan-meier生存曲線分析前列腺癌組織TOP2α的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系。TOP2α低表達(dá)組前列腺癌的生化復(fù)發(fā)率低于TOP2α高表達(dá)組，Log Rank=3.95，P值=0.047，提示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 前列腺癌組織TOP2α蛋白的表達(dá)與生化復(fù)發(fā)的關(guān)系

討 論

一、前列腺癌組織TOP2α的表達(dá)與Gleason評(píng)分的關(guān)系

伴隨我國(guó)人口老齡化，前列腺癌逐漸成為高發(fā)病，而且預(yù)后差[3]。TOP2α高表達(dá)的前列腺癌組織的病理Gleason評(píng)分高[4]。實(shí)際上，以癌細(xì)胞增殖的角度看待這個(gè)問題，癌細(xì)胞快速增殖意味著預(yù)后差。目前前列腺癌病理的Gleason評(píng)分是患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。TOP2α高表達(dá)的前列腺癌組織的病理診斷Gleason評(píng)分高，說明這類病人的預(yù)后差。而且De Resende[5]的研究小組發(fā)現(xiàn)了TOP2α高表達(dá)和高評(píng)分前列腺癌患者具有正向相關(guān)性。并發(fā)現(xiàn)檢測(cè)TOP2α的表達(dá)對(duì)預(yù)后判斷有重要的參考價(jià)值，并預(yù)測(cè)TOP2α將是為選擇最適合治療前列腺癌的方法提供重要依據(jù)。Hughes[2]等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TOP2α高表達(dá)發(fā)生伴隨著Gleason評(píng)分增高并且患者容易發(fā)生去勢(shì)抵抗。而研究發(fā)現(xiàn)Gleason評(píng)分大于等于7分組與Gleason評(píng)分低于7分組TOP2α表達(dá)存在明顯差異。以Gleason評(píng)分的分組的前列腺癌患者統(tǒng)計(jì)學(xué)存在顯著差異。伴隨著Gleason評(píng)分增高和激素不敏感性前列腺癌的發(fā)生TOP2α高表達(dá)。這些結(jié)果表明進(jìn)展性前列腺癌TOP2α高表達(dá)，與我們研究一致。如果我們檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TOP2α高表達(dá)，對(duì)于這類病人是否需要選擇比較積極的治療前列腺癌的方案，需進(jìn)一步研究。

二、TOP2α與前列腺癌生化復(fù)發(fā)的關(guān)系

TOP2α與前列腺癌的生化復(fù)發(fā)的關(guān)系研究較少，目前國(guó)外有報(bào)道[6]TOP2α的高表達(dá)和細(xì)胞高水平增值及惡性腫瘤分化差有關(guān)，而且研究表明[7]在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等惡性腫瘤中，TOP2α的表達(dá)增高則腫瘤細(xì)胞分化差。而另一些研究[8]顯示TOP2α與小細(xì)胞肺癌的無(wú)病生存率呈正向相關(guān)性。為什么研究結(jié)果是互相矛盾的呢？一個(gè)原因是TOP2α的表達(dá)增高的患者接受輔助化療的效果較好。本研究顯示TOP2α在Gleason評(píng)分增高的前列腺癌中，表達(dá)增高。而且TOP2α表達(dá)和生化復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)性。而通過Pubmed檢索表明TOP2α與前列腺癌生化復(fù)發(fā)的關(guān)系，目前在國(guó)際上研究較少，而在國(guó)內(nèi)尚處于空白階段。而且前列腺癌的發(fā)病率高[9]，對(duì)前列腺癌的生化復(fù)發(fā)相關(guān)的因素尚不明確，本研究填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)的空白，但是由于本研究的樣本量少，需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證明該研究結(jié)果。目前，前列腺癌早期診斷率低，而早期診斷可以降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量[10]。而本研究為我們尋找一種更加適合前列腺癌預(yù)后研究的腫瘤標(biāo)記物，提供了思路。

越來越多的研究表明TOP2α在前列腺癌的病因研究和診斷及預(yù)后指標(biāo)的研究有重要的作用。它有可能成為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)記物之一，而且有可能預(yù)測(cè)前列腺癌患者化療或著免疫治療的效果。因此，TOP2α在前列腺癌的臨床應(yīng)用中有廣闊的應(yīng)用前景。

綜上，在前列腺癌患者癌組織中，Gleason評(píng)分越高，TOP2α表達(dá)越高。TOP2α與前列腺癌的生化復(fù)發(fā)呈正向相關(guān)性，TOP2α表達(dá)越高，惡性度越高，目前的預(yù)后差，根據(jù)乳腺癌的經(jīng)驗(yàn)，是否會(huì)研究出適合TOP2α表達(dá)增高的前列腺癌的藥物，或應(yīng)用TOP2α提高治療前列腺癌的效果，需進(jìn)一步研究證實(shí)。