EGFR—TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

杜麗麗　陸志偉

【摘 要】隨著人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的發(fā)現(xiàn)及其酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的應(yīng)用，一系列研究結(jié)果顯示晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）尤其是EGFR基因突變陽性患者能獲得顯著臨床療效。隨著分子檢測技術(shù)不斷發(fā)展和研究不斷深入，新的EGFR-TKI層出不窮，本綜述將2017年EGFR-TKI藥物研究進(jìn)展做一概述。

【關(guān)鍵詞】表皮生長因子受體；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；晚期；非小細(xì)胞肺癌

中圖分類號： J905 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）09-0014-004

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.09.006

Research Progress Of Therapy For EGFR-TKI In Advanced Non-small Cell Lung Cancer

DU Li-li LU Zhi-wei

（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital Of Wangnan Medical College， Anhui Wuhu 241000）

【Abstract】After the discovery of activating mutation in EGFR and the application of EGFR-TKI，A series of studies have shown that EGFR-TKI have brought great clinical benefit to advanced NSCLC patients especially with EGFR mutations.With the advances in molecular detection technology and further research，new types of EGFR-TKI emerge in endlessly.In this review，we summarize the latest research development about EGFR-TKIs in 2017.

【Key words】Epidermal growth factor receptor；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Advanced；Non-small cell lung cancer

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占80%以上，包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等。大部分非小細(xì)胞肺癌在確診時已處于晚期而喪失手術(shù)機(jī)會。在癌驅(qū)動基因發(fā)現(xiàn)以前，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方案；其能在一定程度上改善總生存期（OS），但大多數(shù)晚期NSCLC的OS不超過1年[1]。隨著癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)，包括EGFR基因突變、棘皮動物微管蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合突變等，以及相應(yīng)的分子靶向藥物的問世徹底改變了治療的形勢。EGFR是跨細(xì)胞膜酪氨酸激酶受體中HER/ErbB家族成員之一，控制著跨膜信號通路的結(jié)果，從而影響細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞凋亡的功能；而在包括NSCLC在內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)EGFR活性失控表現(xiàn)為基因擴(kuò)增、表達(dá)上調(diào)和突變，EGFR抑制劑能夠抑制、下調(diào)EGFR的活性。目前EGFR抑制劑分為兩大類：EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和EGFR單克隆抗體[2]。本文就2017年晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI治療進(jìn)展作一綜述。

1 第1代EGFR-TKI藥物

第1代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?，其機(jī)制是可逆性競爭ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而阻止EGFR下游信號通路的激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其在NSCLC的治療中得到廣泛研究。IPASS研究[3]比較了不吸煙或少量吸煙腺癌隨機(jī)予以吉非替尼或卡鉑/紫杉醇一線治療的療效差異。研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼組無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)12個月的占24.9%，明顯優(yōu)于化療組的6.7%；以EGFR突變進(jìn)行亞組分析顯示EGFR突變陽性患者吉非替尼組PFS明顯長于化療組，EGFR突變陰性化療組PFS明顯長于吉非替尼組；吉非替尼組常見不良反應(yīng)為皮疹（66.2%）、腹瀉（46.6%），化療組常見不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性（69.9%）、中性粒細(xì)胞減少（67.1%）、脫發(fā)（58.4%）；結(jié)果顯示吉非替尼在EGFR基因突變陽性患者療效優(yōu)于一線化療方案，而EGFR基因突變陰性患者一線化療方案療效優(yōu)于吉非替尼。之后的NEJ002研究[4]、WJTOG3405[5]研究等進(jìn)一步證實(shí)了EGFR突變檢測陽性的患者接受吉非替尼治療較標(biāo)準(zhǔn)化療有明顯的PFS優(yōu)勢。在第15屆世界肺癌大會上，吳應(yīng)龍教授公布了ENSURE研究（217例亞洲病人隨機(jī)接受厄洛替尼或吉西他濱/順鉑方案化療）的結(jié)果[6]：厄洛替尼組比化療組有更長的PFS（11.0個月VS 5.5個月），進(jìn)一步的亞組分析顯示19外顯子缺失患者較L858R突變患者有更好的獲益（11.1個月VS 8.3個月）。2014年韓國學(xué)者公布一項(xiàng)比較吉非替尼于厄洛替尼療效回顧性的研究結(jié)果[7]顯示兩者在客觀緩解率（ORR）和PFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。?？颂婺崾侵袊灾餮邪l(fā)的第一代EGFR-TKI藥物，2016年CONVINCE研究（?？颂婺崤c培美曲塞/順鉑方案一線治療285例EGFR突變陽性肺腺癌患者）結(jié)果顯示中位PFS明顯長于化療組（296天VS 219天）[8]。在2016年世界肺癌大會上公布BRAIN，CTONG 1201 III期臨床研究（比較EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者接受?？颂婺崤c全腦放療聯(lián)合化療治療）結(jié)果顯示?？颂婺峤M較全腦放療聯(lián)合化療組顯著延長顱內(nèi)無進(jìn)展生存時間（10.0個月VS4.8個月）[9]。這些研究奠定了EGFR-TKI用于晚期NSCLC伴EGFR基因突變一線治療的地位，而厄洛替尼具有較高的腦脊液濃度[10]，且據(jù)BRAIN，CTONG 1201研究結(jié)果?？颂婺峥裳娱L顱內(nèi)無進(jìn)展生存時間，對于存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變的NSCLC患者二者均可作為優(yōu)先選擇。在二線治療方面，BR.21研究[11]證實(shí)了厄洛替尼在二線治療晚期NSCLC患者的療效上與安慰劑相較OS有明顯優(yōu)勢（6.7個月VS 4.7個月）；INTEREST研究[12]證實(shí)吉非替尼在二線治療晚期NSCLC較標(biāo)準(zhǔn)二線化療（多西他賽）OS相似，但患者不良反應(yīng)更少，生活質(zhì)量提高；一項(xiàng)比較培美曲塞與厄洛替尼二線治療晚期NSCLC患者療效的研究[13]結(jié)果顯示非鱗癌患者疾病控制率培美曲塞優(yōu)于厄洛替尼，鱗癌患者疾病進(jìn)展時間厄洛替尼優(yōu)于培美曲塞。在術(shù)后輔助治療方面，一項(xiàng)Mate分析[14]結(jié)果顯示EGFR突變陽性患者術(shù)后接受輔助EGFR-TKI治療組無病生存期（DFS）顯著延長，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對降低52%；在聯(lián)合治療方面，一項(xiàng)比較培美曲塞聯(lián)合吉非替尼與單用吉非替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者療效研究[15]顯示聯(lián)合組明顯延長患者的PFS（16.2個月VS 10.9個月）和OS（31.4個月VS 20.6個月），從而證實(shí)對于PS 0-1分的EGFR突變陽性患者靶向治療聯(lián)合化療（同步或交替）可作為一線治療可選策略。然而無論第1代EGFR-TKI療效如何卓越，耐藥仍不可避免（耐藥機(jī)制最常見為EGFR20外顯子T790M突變），從而催生了第二代、第三代EGFR-TKI的涌現(xiàn)。

2 第2代EGFR-TKI藥物

第2代EGFR-TKI 包括阿法替尼、達(dá)克米替尼等。阿法替尼是一個高選擇、低分子量、不可逆的ErbB家族抑制劑，能同時與EGFR、HER-2、ErbB3、ErbB4不可逆結(jié)合阻斷其信號通路，從而抑制癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移[16]。在日本進(jìn)行的LUX-Lung實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的評估了阿法替尼對NSCLC的療效。LUX-Lung 3研究[17]是一項(xiàng)全球隨機(jī)的關(guān)于阿法替尼與培美曲塞/順鉑化療方案一線治療伴有EGFR基因突變晚期肺腺癌的安全性有效性的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示阿法替尼組中位PFS明顯長于化療組（11.1個月VS 6.9個月）；其中19缺失/L858R突變亞組中位PFS達(dá)13.6個月；LUX-Lung 6研究[18]是比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑方案一線治療EGFR基因突變晚期肺癌安全性有效性的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示含19缺失/L858R突變的患者應(yīng)用阿法替尼達(dá)到的中位PFS明顯長于化療（11.0個月 VS 5.6個月），阿法替尼組也有著更好的客觀緩解率（66.9% VS 23.0%）和疾病控制率（92.6% VS 76.2%）。LUX-lung7研究[19]比較阿法替尼與吉非替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者療效，結(jié)果顯示阿法替尼中位PFS稍長（11.0個月VS 10.9個月），安全性上無明顯差異；美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2013年7月12日批準(zhǔn)阿法替尼作為存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的晚期NSCLC患者一線治療藥物，但相對于因其昂貴的價格和相較于第1代EGFR-TKI有限的優(yōu)勢使其在一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者應(yīng)用中受限。LUX-lung8研究[20]比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療晚期肺鱗癌的療效，結(jié)果顯示阿法替尼較厄洛替尼中位PFS長（2.4個月VS 1.9個月），中位OS亦較長（7.9個月VS 6.8個月），這為晚期肺鱗癌患者的治療帶來了新思路。達(dá)克米替尼是一種不可逆pan-HER TKI，能與EGFR、ErbB2、ErbB4不可逆結(jié)合阻斷其信號通路[21， 22]。一項(xiàng)關(guān)于達(dá)克米替尼及厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的研究[23]結(jié)果顯示達(dá)克米替尼有更長的中位PFS（2.8個月VS 1.9個月）；一項(xiàng)關(guān)于達(dá)克米替尼作為一線治療不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者及EGFR基因突變陽性肺癌患者的II期實(shí)驗(yàn)[24]結(jié)果顯示96%的患者PFS達(dá)4個月，而攜帶EGFR基因突變的患者能獲得74%的客觀緩解率。但第二代EGFR-TKI因與野生型EGFR有一定的結(jié)合力而引起相關(guān)毒性（腹瀉、皮疹等），故在臨床實(shí)驗(yàn)中因無法達(dá)到抑制EGFR T790M需要的足夠劑量而對第1代EGFR-TKI耐藥的肺癌患者未達(dá)到預(yù)期效果。

3 第3代EGFR-TKI藥物

第3代EGFR-TKI為了克服與T790M突變相關(guān)的耐藥性，近幾年研究了多種針對T790M突變耐藥的第3代EGFR-TKI。奧希替尼是一種不可逆的、對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有效的第三代EGFR-TKI。AURA2研究[25]（應(yīng)用奧希替尼80mg qd治療EGFR-TKI治療后進(jìn)展T790M突變陽性IIIb/IV期NSCLC患者）結(jié)果顯示中位PFS9.9個月，客觀緩解率（ORR）70%，1年總生存率81%。AURA3 研究[26]（奧希替尼與培美曲塞/順鉑方案化療治療經(jīng)一線EGFR-TKI治療進(jìn)展的NSCLC的隨機(jī)III期臨床研究）結(jié)果顯示奧希替尼組較化療組有更長的PFS（10.1個月VS 4.4個月），客觀緩解率亦優(yōu)于化療組（71% VS 31%），而治療相關(guān)不良事件明顯低于化療組（6% VS 34%），該研究結(jié)果充分證實(shí)了奧希替尼治療經(jīng)一線應(yīng)用EGFR-TKI治療失敗且T790M突變陽性的晚期NSCLC患者療效優(yōu)于化療，且不良反應(yīng)少；常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹，唯一與治療相關(guān)的致死性事件為間質(zhì)性肺疾病。2015年11月13日FDA批準(zhǔn)了其用于治療EGFR-TKI治療中或治療后進(jìn)展伴T790M陽性突變的NSCLC患者。一些研究也顯示出奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移治療中良好的療效，BLOOM研究[27]（奧希替尼160mg qd治療EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細(xì)胞學(xué)確診的腦膜轉(zhuǎn)移患者）顯示奧希替尼在治療腦轉(zhuǎn)移具有顯著療效。第三代EGFR-TKI能否作為一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的首選呢？在奧希替尼作為一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的研究[28]中，分別予以80mg qd口服和160mg qd口服，其最終ORR為77%，160mg組中位PFS為19、3個月，80mg組中位PFS未達(dá)到，而且病情進(jìn)展患者并未發(fā)生T790M突變而產(chǎn)生耐藥。最近的FLAURA研究（奧希替尼與第1代EGFR-TKI治療初始EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的療效比較）[29]結(jié)果中位PFS奧希替尼組顯著延長（18.9個月VS 10.2個月），ORR兩組相似（80% VS 76%），3級以上的不良事件奧希替尼組少（34% VS 45%）；對于存在腦轉(zhuǎn)移的患者奧希替尼組有顯著PFS優(yōu)勢（15.2個月VS 9.6個月）；以上數(shù)據(jù)均顯示奧希替尼較標(biāo)準(zhǔn)的EGFR-TKI有更好的療效，副反應(yīng)率更低；基于此研究結(jié)果，奧希替尼可作為EGFR基因突變陽性患者一線治療的選擇。HM61713（olmutinib）也是針對T790M突變的第三代GFR-TKI。HM61713用于經(jīng)治療進(jìn)展的晚期NSCLC患者的I/II期HMEMSI-101研究[30]結(jié)果為中位PFS 7.0個月，中位持續(xù)緩解時間為8.3個月，ORR 54%，有26位病人在數(shù)據(jù)采集截止時仍有效，其最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢，基于此，HM61713于2016年5月17日在韓國批準(zhǔn)上市，用于治療以前接受過TKI治療的晚期NSCLC伴T790M突變陽性患者。AC0010（Avitinib，艾維替尼）是我國自主研發(fā)的具有創(chuàng)新性的第三代EGFR-TKI，目前正在進(jìn)行的臨床研究[31]（第1代EGFR-TKI治療耐藥后患者接受AC0010從50mg/日至550mg/日的劑量爬坡實(shí)驗(yàn)）結(jié)果顯示總體ORR 38.2%，對T790M陽性患者有顯著的抗腫瘤活性，250mg 2/日和300mg 2/日顯示出更好的抗腫瘤活性，主要不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、瘙癢，暫時沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，深一步的研究正在進(jìn)行中。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，第三代EGFR-TKI的出現(xiàn)，給經(jīng)第1代EGFR-TKI治療進(jìn)展的患者帶來了希望，而且T790M突變陽性的患者比T790M突變陰性的患者能有更多的獲益。然而令人遺憾的是新的針對第三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制隨之出現(xiàn)，比如HER2擴(kuò)增、CMET擴(kuò)增、KRAS G12S突變、組織學(xué)轉(zhuǎn)化、EGFR C797S突變等，其中EGFR C797S突變被認(rèn)為是奧希替尼應(yīng)用的最大挑戰(zhàn)[32， 33]，從而催生第4代EGFR-TKI的誕生。

4 第4代EGFR-TKI藥物

約32%的患者會發(fā)生EGFR C790S突變[34-36]，為克服這一突變而促使第4代EGFR-TKI的出現(xiàn)。EA1045是第1個針對T790M突變及C797S突變的別構(gòu)抑制劑，但單藥抑制作用弱，在聯(lián)合西妥昔單抗治療鼠肺癌模型中可使腫瘤緩解；有趣的是EA1045聯(lián)合西妥昔單抗對L858R/T790M有效，對19del/T790M無抑制作用[37]。當(dāng)前的研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段，而且C797S突變?yōu)榈?代EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一，EA1045不能完全克服所有耐藥機(jī)制，因此第4代EGFR-TKI還需很長的路要走。

5 展望

從第1代EGFR-TKI的發(fā)現(xiàn)開始，晚期NSCLC尤其是EGFR敏感突變的患者從中獲益顯著，從此開啟了晚期NSCLC治療史上的新篇章。隨著治療的持續(xù)和研究的深入，不同的耐藥機(jī)制不斷被解讀，針對不同耐藥機(jī)制的新的靶向藥物不斷被研發(fā)，相信未來能夠做到個體治療更加精準(zhǔn)化，使肺癌能真正成為一種“慢性病”！

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