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    維持血液透析患者腹主動(dòng)脈鈣化與血清FGF?23、Klotho蛋白相關(guān)性

    2018-07-27 07:04:42郭正勇趙觀進(jìn)張慧澤江波張宇許洪濤
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2018年14期
    關(guān)鍵詞:主動(dòng)脈血液血管

    郭正勇 趙觀進(jìn) 張慧澤 江波 張宇 許洪濤

    南京梅山醫(yī)院(南京210039)

    慢性腎功能衰竭維持性血液透析(MHD)的患者逐漸增加,在MHD患者中,心血管事件是主要的死亡原因,血管鈣化已成為MHD患者心血管事件增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化因素包括吸煙、高血壓病、糖尿病及高脂血癥,被大家知曉?,F(xiàn)在有研究表明成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF?23)和可溶性Klotho蛋白(sKL)參與了血管鈣化[1],但是其與MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化相關(guān)性研究較少。本研究通過橫斷面研究,探討MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化發(fā)生與FGF?23、sKL相關(guān)性,為臨床防治提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2017年6月在梅山醫(yī)院門診MHD患者137例,透析時(shí)間大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并自身免疫性疾病者;(2)近期使用激素或免疫抑制劑者;(3)合并惡性腫瘤者;(4)已行甲狀旁腺切除術(shù)者;(5)活動(dòng)性肝炎或肝硬化者;(6)活動(dòng)性炎癥性疾病;(7)其他影響到體內(nèi)鈣化狀態(tài)及軟組織鈣化的伴隨疾病(如肉瘤樣結(jié)節(jié)病變、多發(fā)性骨髓瘤、HIV和淀粉樣變性);(8)精神疾病或因其他原因無法配合檢查者。所有患者均接受金寶透析機(jī)AK?96,進(jìn)行碳酸氫鹽血液透析,透析器為尼普洛150?G,每周治療2~3次,每次4 h,血管通路均為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺,血流量為250~280 mL/min,透析液流量為500 mL/min,透析液鈣濃度為1.50 mmol/L。每次透析超濾以達(dá)到臨床估計(jì)的干體重為目標(biāo)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

    1.2 臨床生化指標(biāo)測(cè)定及一般資料收集 收集患者的性別、年齡、透析齡、基礎(chǔ)腎臟疾病、體質(zhì)指數(shù)、有無吸煙、血壓等。所有患者采集透析前空腹靜脈血檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血糖(GLU)、血鈣(Ca)、血磷(P)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等,同時(shí)計(jì)算校正鈣、鈣磷乘積(Ca×P)、尿素清除指數(shù)(Kt/V),校正鈣(mg/dL)=血清總鈣(mg/dL)+0.8×[4?血清白蛋白(g/dL)]。FGF?23、Klotho蛋白、25(OH)2D3均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定,ELISA試劑盒采購于上海藍(lán)基生物科技有限公司。

    1.3 腹主動(dòng)脈鈣化積分具體評(píng)價(jià)方法 采用腹部側(cè)位X平片,利用Kauppila對(duì)腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分,從L1到L4每個(gè)腰椎相鄰主動(dòng)脈瓣鈣化積分用每個(gè)椎體上方和下方間隙的中點(diǎn)評(píng)估,病變用以下方法分級(jí):0,沒有主動(dòng)脈鈣化沉積;1,小的散在的鈣化沉積,少于動(dòng)脈壁縱軸長(zhǎng)度1/3;2,1/3或更多,但少于2/3鈣化;3,2/3或更多鈣化。鈣化評(píng)分分別從動(dòng)脈前后壁采集,每個(gè)椎體水平范圍為0~6分,總的AACS評(píng)分范圍為0~24分。由2位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師單盲法進(jìn)行腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分(AACS)評(píng)定,取平均值。根據(jù)AAC得分情況分為無鈣化組(AAC=0),輕度鈣化組(0<AAC ≤ 4),中度鈣化組(5≤AAC≤15),重度鈣化(AAC≥16)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理,正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示,偏態(tài)分布資料以中位數(shù)表示,計(jì)數(shù)資料組間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析,兩組間相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson直線相關(guān)分析,并進(jìn)行逐步多元回歸分析。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者一般情況 本研究共收入137例研究對(duì)象,男72例(52.55%),女65例(47.45%),年齡21~84歲,平均(55.17±13.26)歲。原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎57例(41.61%)、糖尿病腎病53例(38.68%)、高血壓良性小動(dòng)脈腎硬化12例(8.76%)、其他病因15例(10.94%)。見表1。

    2.2 AAC患者與非AAC患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 與非AAC患者比較,ACC患者的年齡和透析齡較大(P<0.01);原發(fā)病為糖尿病腎病比例較高(P<0.05);脈壓差大(P<0.05);AAC患者FGF?23水平(634.18± 210.87)pg/mL,明顯高于非AAC患者(527.03±257.45)pg/mL,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);AAC患者sKL水平(361.68±54.33)pg/mL,明顯低于非 AAC患者(403.56±65.69)pg/mL,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1。

    2.3 患者腹主動(dòng)脈鈣化發(fā)生率及不同程度AAC組間臨床指標(biāo)比較 137例患者中98例(71.53%)發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化,無鈣化組(AAC=0)39例(28.47%),輕度鈣化組(0<AAC≤ 4)21例(15.33%),中度鈣化組(5≤ AAC≤ 15)54例(39.41%),重 度 鈣 化 組(AAC ≥ 16)23例(16.79%)。MHD患者的年齡、透析齡、脈壓在各組間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;且腹主動(dòng)脈重度鈣化組患者年齡大、透析齡長(zhǎng)、脈壓差大、糖尿病患者比例高。FGF?23、sKL蛋白、P、Ca×P在各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中重度鈣化組FGF?23、P、Ca×P較高,sKL蛋白較低。見表2。

    2.4 腹主動(dòng)脈鈣化因素相關(guān)性分析及多元回歸分析 Pearson相關(guān)分析顯示,腹主動(dòng)脈鈣化與年齡(r=0.486,P< 0.01)、透析齡(r=0.424,P<0.01)、糖尿?。╮=0.233,P< 0.01)、鈣磷乘積(r=0.538,P< 0.01)、IPTH(r=0.466,P< 0.01)、FGF?23(r=0.564,P< 0.01)等呈正相關(guān),與Klotho蛋白(r=-0.572,P< 0.01)呈負(fù)相關(guān),血清Klotho蛋白與FGF?23呈負(fù)相關(guān)(r=-0.523,P< 0.01)。多元逐步回歸分析顯示年齡、透析齡、FGF?23、Klotho蛋白進(jìn)入了回歸方程。見表3。

    表1 患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical indexes between AAC group and non?AAC group x ± s

    3 討論

    本研究顯示,本組腹主動(dòng)脈鈣化發(fā)生率為71.53%,重度鈣化為16.79%(鈣化累及3個(gè)節(jié)段及以上)。國外研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者AAC的發(fā)生率為81.0%~94.4%[2?3];國內(nèi)有學(xué)者對(duì)血液透析患者行腹部側(cè)位X線平片檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)68.9%的患者存在 AAC[4]。周艷等[5]研究腹膜透析患者中有57.3%存在AAC。與上述研究相比,本組血液透析患者的AAC患病率與國內(nèi)其他研究的血液透析患者相近,低于國外研究,這可能與國外ERSD的首要病因是糖尿病腎病有關(guān),國內(nèi)ERSD的主要病因?yàn)槁阅I小球腎炎,而糖尿病是傳統(tǒng)的導(dǎo)致血管鈣化危險(xiǎn)因素之一。血液透析患者的AAC發(fā)病率高于腹膜透析患者,我們推測(cè)血液透析患者的殘余腎功能越差,對(duì)于血磷及炎性因子的清除少,鈣磷乘積增高,體內(nèi)尿毒癥毒素殘留多,造成體內(nèi)誘導(dǎo)血管鈣化的因素增加,容易促進(jìn)血管鈣化。

    TAKAYAMA等[6]的研究提示MHD患者中,高齡、透析齡、合并冠心病是AAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,MHD患者AAC與年齡、透析齡、血脂、糖尿病相關(guān),與傳統(tǒng)因素所致血管鈣化一致。近年來研究發(fā)現(xiàn)Klotho和FGF?23作為重要的鈣磷代謝調(diào)節(jié)劑,參與了慢性腎臟病礦物質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展[7]。FGF?23的生理功能主要是促進(jìn)尿磷排泄和抑制腸道對(duì)磷的吸收,它通過近端腎小管的鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NaPi?2a與 NaPi?2c的胞吞作用來增加磷酸的外分泌,通過抑制1?α羥化酶與24?催化羥基酶的合成,減少血1?25羥維生素D的濃度,抑制腸道對(duì)磷的吸收。有研究數(shù)據(jù)顯示在 CKD2期,患者的 FGF?23 水平即開始升高[8],CKD患者血磷濃度升高,高PTH血癥,導(dǎo)致骨質(zhì)細(xì)胞的活化,釋放大量FGF?23,其升高本來是CKD患者對(duì)自身高磷血癥的一種代償機(jī)制,用以促進(jìn)腎臟排磷。FGF?23與磷、PTH、維生素D、鈣之間作用密切,互相影響,且呈現(xiàn)整體效應(yīng),但是隨著病情進(jìn)展,不斷升高的FGF?23會(huì)對(duì)靶器官造成損害,有研究表明高水平的FGF?23促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,且左心室肥厚相關(guān)[9]。本研究顯示AAC患者FGF?23水平明顯高于非AAC患者水平,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01),F(xiàn)GF?23水平越高,腹主動(dòng)脈鈣化程度越重,相關(guān)分析顯示FGF?23與腹主動(dòng)脈鈣化呈正相關(guān),是其高危因素之一。本研究還顯示FGF?23與鈣磷乘積正相關(guān),與PTH無相關(guān)性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明FGF?23可誘發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[10],敲除FGF?23基因后的老鼠血清中PTH水平降低[11],說明FGF?23與PTH之間存在正相關(guān)性。但本研究未發(fā)現(xiàn)FGF?23與PTH的相關(guān)性,可能與使用活性維生素D有關(guān)。

    表2 腹主動(dòng)脈不同鈣化程度組間實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of clinical indexes among groups with different degrees of AAC ±s

    表2 腹主動(dòng)脈不同鈣化程度組間實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of clinical indexes among groups with different degrees of AAC ±s

    注:與輕度鈣化組比較,*P<0.05;與中度鈣化組比較,#P<0.05

    項(xiàng)目年齡(歲)性別男性[例(%)]透析齡[M(P25,P75),月]糖尿?。劾?)]收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)脈壓差(mmHg)血紅蛋白(g/L)超敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)血清白蛋白(g/L)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)FGF-23(pg/mL)Klotho蛋白(pg/mL)矯正鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鈣磷乘積(mmol2/L2)Kt/V iPTH輕度鈣化組(n=21)57.68±10.64 9(42.86)61.50(48.75,82.50)9(42.85)143.58±22.46 75.32±14.38 67.17±17.45 110.31±11.83 9.53±2.16 41.44±5.72 4.13±0.81 2.07±1.03 2.46±0.75 1.00±0.38 568.71±160.37 387.34±50.05 2.30±0.18 1.55±0.33 3.56±1.27 1.88±0.37 394.70±202.54中度鈣化組(n=54)60.67±12.38*37(68.52)*63.00(54.00,81.50)*21(38.89)145.39±23.67 74.57±15.56 70.34±18.83*106.16±8.94 10.05±3.35 40.65±6.13 4.52±1.14 2.32±1.65 2.38±0.82 0.98±0.27 628.97±161.26*365.93±49.58*2.34±0.17 1.67±0.36*4.13±0.95*1.77±0.54 415.76±189.13重度鈣化組(n=23)61.50±14.16*14(60.87)*72.00(56.75,86.50)*#11(47.82)147.72±22.38 73.46±14.87 74.44±19.47*#102.27±14.25 10.62±3.41 40.11±5.88 4.35±1.45 2.49±1.60 2.27±1.04 0.92±0.31 684.49±168.91*#341.60±51.56*#2.32±0.19 2.03±0.37*#5.11±1.20*#1.73±0.28 432.55±217.80

    表3 腹主動(dòng)脈鈣化影響因素的多元回歸分析Tab.3 Multivariate linear regression analysis of risk factors of AAC

    sKL作為FGF?23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子,與FGF?23密切相關(guān)。sKL不僅參與FGF?23與其受體結(jié)合,也參與了磷的調(diào)控。sKL直接作用于腎小管上Ca通道和P轉(zhuǎn)運(yùn)體,減少磷的重吸收,另外與FGF?23受體構(gòu)成FGFR?Klotho復(fù)合體,強(qiáng)化FGF?23降低血磷的作用[12]。sKL還可減輕高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化、鈣化作用[13]。SUN等[14]分別給予尿毒癥小鼠及離體腎小管細(xì)胞尿毒素吲哚酚處理,發(fā)現(xiàn)sKL基因超甲基化,sKL表達(dá)減少;而應(yīng)用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶可減少尿毒素誘導(dǎo)的sKL基因甲基化,增加sKL表達(dá),提示尿毒癥患者sKL表達(dá)的減少可能是由于sKL基因甲基化所致。尿毒癥患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境處于氧化應(yīng)激和微炎性反應(yīng)狀態(tài),使sKL基因甲基化而抑制其表達(dá)。血液透析患者隨著腎功能的喪失及sKL表達(dá)的減少,使FGFR?Klotho復(fù)合體減少,導(dǎo)致磷的重吸收增加,排泄減少,導(dǎo)致血管鈣化。sKL水平降低導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào),加重過氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老和凋亡,促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生[15]。我們已發(fā)現(xiàn)MHD患者sKL降低可增加腹主動(dòng)脈鈣化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果提示MHD患者sKL與AAC呈負(fù)相關(guān)性;且隨著sKL的降低,AAC程度加重,故高sKL水平是AAC的保護(hù)因素。綜上所述,MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率高,高水平血清FGF?23、低水平血清sKL是MHD患者發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化的高危因素。可以將血清FGF?23、sKL作為MHD患者發(fā)生血管鈣化的重要生物指標(biāo)。由于屬于橫斷面研究,且樣本量較小,沒有遠(yuǎn)期隨訪資料,本研究存在一定局限性,需要以后更加深入探討。

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