養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙的療效

何 敏，劉志強，劉艷龍，朱曉鋼

(江西省人民醫(yī)院a.二部神經(jīng)內(nèi)科； b.麻醉科，南昌 330006)

睡眠障礙是指睡眠的數(shù)量、質(zhì)量、時間或節(jié)律紊亂。引起睡眠障礙的病因很多，臨床上常見的是卒中后睡眠障礙，其發(fā)生率高[1]，是腦卒中的常見并發(fā)癥，會造成卒中后神經(jīng)功能缺損，并與卒中的結(jié)局、預(yù)后明確相關(guān)[2]，常表現(xiàn)為晝夜節(jié)律紊亂，夜間失眠及白天過度嗜睡。據(jù)相關(guān)研究的薈萃分析[3]表明，卒中后睡眠障礙的發(fā)生與糖尿病、飲酒、習(xí)慣性打鼾相關(guān)。另有研究[4]表明，睡眠障礙與肥胖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化相關(guān)。對卒中患者的睡眠問題進行篩查和介入，能有效改善卒中的結(jié)局[2]，因此主動篩查和干預(yù)卒中后睡眠障礙具有重大意義。

養(yǎng)血清腦顆粒是以四物湯(當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍)為基礎(chǔ)，輔以鉤藤、雞血藤、珍珠母、夏枯草、決明子、延胡索、細(xì)辛，具有養(yǎng)血補血、平肝潛陽、活血通絡(luò)、鎮(zhèn)靜安神的功效，可用于血虛肝旺所致的失眠多夢。右佐匹克隆片是非苯二氮卓類藥物，為環(huán)吡咯酮類鎮(zhèn)靜催眠藥，起效時間快，半衰期短，不產(chǎn)生日間困倦，藥物依賴性小，為美國成人慢性失眠藥物指南[5]、中國成人失眠診斷與治療指南[6]推薦的治療睡眠障礙的一線藥物，能有效縮短入睡時間、減少覺醒時間、增加總睡眠時間，且次晨無宿醉、連續(xù)使用安全性良好的新型輔助睡眠類藥物。筆者應(yīng)用養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙，獲得了滿意效果，報告如下。

1 對象及方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2017年6月江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的腦卒中后睡眠障礙患者120例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各60例。

觀察組男28例，女32例，年齡51～78(63.3±5.6)歲；腦卒中類型：缺血性卒中46例，出血性卒中14例；不良生活方式：飲酒30例，高鹽飲食43例，肥胖38例；高危因素：2型糖尿病34例，高血壓病36例，高脂血癥40例，既往鼾睡史37例。對照組男31例，女29例，年齡49～79(64.7±4.5)歲；腦卒中類型：缺血性卒中43例，出血性卒中17例；不良生活方式：飲酒28例，高鹽飲食40例，肥胖37例；高危因素：2型糖尿病36例，高血壓病34例，高脂血癥42例，既往鼾睡史39例。2組患者在年齡、性別、腦卒中類型、不良生活方式、高危因素等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組患者均衡可比。本研究由本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參與并簽署研究知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]納入腦卒中患者，并行頭顱MRI證實存在腦卒中、卒中后出現(xiàn)睡眠障礙者[睡眠障礙的診斷依據(jù)中國成人失眠診斷與治療指南[6]進行診斷，表現(xiàn)為入睡困難(入睡時間超過30 min)、睡眠維持障礙(整夜覺醒次數(shù)≥2次)、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時間減少(通常<6 h)，同時伴日間功能障礙]。②對睡眠質(zhì)量評估使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問卷(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)，其評估總分≥7分者。③針對日間思睡患者行Epworth思睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)評估，總分>6分。④依從性良好，配合研究者。

2)排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病、腦腫瘤、多器官功能障礙患者，具有失語、失認(rèn)等神經(jīng)功能缺損患者。

1.3 治療方法

2組患者均給予相同的基礎(chǔ)治療，高血壓患者控制血壓在130～140/70～80 mmHg，糖尿病患者控制空腹血糖在6.0～7.0 mmol·L-1，餐后血糖在8.0～10.0 mmol·L-1，高脂血癥患者給予他汀類藥物治療，控制三酰甘油<1.7 mmol·L-1。

對照組在上述治療同時給予右佐匹克隆片(天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn))3 mg，每晚睡前半小時口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)血清腦顆粒(天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn))4 g，早、中、晚各一次沖服。每2周為一療程，2組均治療6周，每2周進行一次療效評估。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：睡眠時間恢復(fù)正?；蛩邥r間>6 h，睡眠程度較深，醒后精神充沛；顯效：睡眠質(zhì)量明顯提高，睡眠時間延長>3 h；有效：睡眠障礙緩解，睡眠時間延長但<3 h；無效：治療后仍失眠。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 評估指標(biāo)

1)睡眠障礙改善評估：應(yīng)用PSQI問卷對2組患者睡眠障礙治療前后進行量化評估。PSQI由19個自評條目及5個他評條目組成，參與記分的18個條目劃分為睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、藥物及日間功能共7個因子，每因子0～3分，總分0～21分，≥7分診斷睡眠障礙，得分越高，睡眠障礙越明顯。輕度為7～11分，中度為12～16分，重度為17～21分。

2)神經(jīng)功能缺損評估：按照中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表(Chinese stroke scale，CSS)對2組患者神經(jīng)功能缺損情況進行客觀評估，包括意識、水平凝視功能、面肌、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力共8項內(nèi)容，分?jǐn)?shù)越高，病情越重。輕度為0～15分，中度為16～30分，重度為31～45分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明單用右佐匹克隆片對卒中后睡眠障礙有一定療效，聯(lián)合使用養(yǎng)血清腦顆粒，可起協(xié)同作用，能更有效改善卒中后睡眠障礙，提高療效。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組治療前后PSQI評分比較

2組治療前后PSQI評分比較見表2：治療前2組PSQI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2、4、6周，2組PSQI評分均較治療前降低，且隨療程延長，PSQI評分降低更明顯(均P<0.05)；觀察組治療2、4、6周的PSQI評分均明顯低于對照組(均P<0.05)。說明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆片治療睡眠障礙2周始至6周結(jié)束，其效果優(yōu)于單用右佐匹克隆片患者，養(yǎng)血清腦顆粒能協(xié)同右佐匹克隆片有效改善睡眠障礙；無論是單用右佐匹克隆片還是兩者聯(lián)合使用，隨療程延長，療效更優(yōu)，同療程時聯(lián)合用藥療效更佳。

表2 2組治療前后PSQI評分比較 分

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與治療2周比較；△P<0.05與治療4周比較。

2.3 2組治療前后CSS評分比較

2組治療前后CSS評分比較見表3：治療前2組CSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2、4、6周，2組CSS評分均較治療前降低，且隨療程延長，CSS評分降低更明顯(均P<0.05)；觀察組治療2、4、6周的CSS評分均明顯低于對照組(均P<0.05)。說明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙患者神經(jīng)功能缺損，從2周始至6周結(jié)束，其效果優(yōu)于單用右佐匹克隆片，養(yǎng)血清腦顆粒能協(xié)同右佐匹克隆片更有效改善PSSD患者神經(jīng)功能缺損，且無論是單用右佐匹克隆片亦或是兩者聯(lián)用，隨療程延長，對神經(jīng)功能缺損的改善作用更優(yōu)，同療程時聯(lián)合用藥能更有效改善神經(jīng)功能缺損。

表3 2組治療前后CSS評分比較 分

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與治療2周比較；△P<0.05與治療4周比較。

3 討論

在缺血性及出血性腦卒中后普遍存在睡眠障礙，可影響高達(dá)78%的卒中患者，與腦卒中的各種不良后果明確相關(guān)[8]。卒中后睡眠障礙包括失眠、睡眠相關(guān)呼吸障礙、腦卒中后疲勞、白天睡眠增加等。多種直接、間接機制導(dǎo)致卒中后睡眠障礙，包括對基本睡眠-喚醒功能的內(nèi)源性晝夜節(jié)律控制的改變、對睡眠結(jié)構(gòu)的藥物依賴性影響及增加的白天不活動和過度睡眠[8]。睡眠-醒覺模式混亂不僅存在于卒中的急性期，亦存在于更長的卒中恢復(fù)期，卒中后腦損傷對睡眠微架構(gòu)產(chǎn)生廣泛影響，可導(dǎo)致卒中后運動、記憶、學(xué)習(xí)等技能獲取及鞏固障礙，對神經(jīng)功能的有效恢復(fù)產(chǎn)生諸多不利影響[8]。Kim等[2，8-9]研究均認(rèn)為，睡眠在卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)中起重要作用，腦卒中后睡眠障礙可影響卒中結(jié)局，并可加重腦損傷程度，篩查、干預(yù)及治療卒中后睡眠障礙可有效改善卒中預(yù)后，改善神經(jīng)功能缺損。

養(yǎng)血清腦顆粒作為復(fù)方中藥制劑，具有六種有效的活性成分，能明顯改善腦微循環(huán)并減輕腦血管痙攣，對卒中后腦細(xì)胞具有特異性的神經(jīng)保護作用[10]，并可有效改善睡眠障礙。其次養(yǎng)血清腦顆粒能促進卒中后血管生成，降低局灶性腦梗死面積，積極改善神經(jīng)功能缺損，在卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)中起重要作用[10]，具有改善卒中后睡眠障礙、改善卒中后神經(jīng)功能缺損的雙重作用。Zhang等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒對卒中后神經(jīng)功能缺損，能起到有效的改善作用。而Huang[12-14]等的研究亦發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒能在全腦缺血后減輕腦微循環(huán)障礙和海馬神經(jīng)元損傷，可顯著降低血腦屏障的通透性和腦水腫，積極改善缺血性腦卒中的預(yù)后，有效改善卒中患者神經(jīng)功能缺損，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

右佐匹克隆片是佐匹克隆的立體異構(gòu)體，是環(huán)吡咯酮家族的非苯二氮卓催眠藥，是γ-氨基丁酸A型受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，半衰期約6 h，故服藥后次晨無宿醉。Inoue等[15-17]研究發(fā)現(xiàn)，右佐匹克隆片可顯著減低睡眠潛伏期，明顯增加總睡眠時間，減少睡眠后喚醒時間，有效改善入睡及睡眠維持，提高睡眠效率及質(zhì)量，因此可有效改善睡眠障礙及失眠的嚴(yán)重程度，同時表現(xiàn)為良好的安全性，上述特點及優(yōu)勢均可有效改善卒中后睡眠障礙。

本研究結(jié)果顯示：對照組單用右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙，總有效率為63.33%，而觀察組在使用右佐匹克隆片的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用養(yǎng)血清腦顆粒，總有效率為86.67%，觀察組療效優(yōu)于對照組，說明兩者對卒中后睡眠障礙均有良好的改善作用，但聯(lián)合用藥有效率更高，效果更佳；在對2組治療前，治療2、4、6周后的PSQI評分比較中發(fā)現(xiàn)，2組均能有效改善睡眠障礙，但聯(lián)合使用養(yǎng)血清腦顆粒及右佐匹克隆片對睡眠的改善優(yōu)于單用右佐匹克隆片，且隨著療程延長，單用或聯(lián)合的療效均更優(yōu)，當(dāng)療程相同時，聯(lián)合用藥療效仍優(yōu)于單用右佐匹克隆片；在對2組治療前后神經(jīng)功能缺損方面進行評估時發(fā)現(xiàn)，無論是聯(lián)合用藥亦或是單用右佐匹克隆片，治療后神經(jīng)功能缺損均有明顯改善，但聯(lián)合用藥神經(jīng)功能缺損的改善更佳，且隨2、4、6周療程延長，對神經(jīng)功能缺損的改善作用更優(yōu)。

綜上，聯(lián)合使用養(yǎng)血清腦顆粒及右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙患者，療程6周，可有效改善卒中后睡眠障礙的睡眠質(zhì)量，積極改善神經(jīng)功能缺損。