兒童特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王晶瑤，趙煜

特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）是一組病因不明，以骨髓、外周血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多為特點(diǎn)，并累及多器官的疾病，尤其以心臟、肺、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見［1］。IHES好發(fā)于中年男性［2］，預(yù)后較差；兒童罕見，兒童IHES的真實(shí)發(fā)病率尚不清楚［3］，并且女童患該病更加罕見?，F(xiàn)報告1例以消化道癥狀就診，且合并多器官受損的IHES女性患兒，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)及國內(nèi)的個案報道。

1 病例報告

患者 女，8歲。急性起病，主因腹脹伴腹瀉5 d，于2017年2月28日入院?，F(xiàn)病史：患兒于入院前5 d出現(xiàn)腹脹，進(jìn)食后為著，排氣、排便后無改善，偶伴腹痛，為全腹輕度脹痛，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解。伴有腹瀉，為黃色稀便，3次/d，不伴有黏液膿血便。無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、抽搐、黃疸，尿量增多?；純喝朐呵?周曾因尿頻、尿急、尿痛于本院門診就診，診斷為“泌尿系統(tǒng)感染”，口服頭孢類抗生素3 d后好轉(zhuǎn)。否認(rèn)食物及藥物過敏史。否認(rèn)家族遺傳病史。

入院查體：體溫37.7℃，脈搏100次/min，呼吸22次/min，血壓105/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量38.5 kg，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心律齊，腹膨隆，腹圍70 cm，全腹未及壓痛，肝脾未觸及，移動性濁音（+）。入院當(dāng)日門診查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)33.18×109/L，中性粒細(xì)胞0.26，淋巴細(xì)胞0.20，單核細(xì)胞0.04，嗜酸細(xì)胞0.50，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)20.64×109/L，血紅蛋白134 g/L，血小板計數(shù)619×109/L。胸腹X線平片：心肺膈肌未見異常，腹部未見異常。腹部B超示：腹水（大量），腹腔局限性腸壁增厚，膀胱壁增厚。肝膽胰脾未見異常，未見腸套疊。

初步診斷：（1）腹脹原因待查。（2）嗜酸細(xì)胞增多癥。（3）上呼吸道感染。

入院后完善胸腹部CT及胸腔、腹腔、骨髓穿刺及化驗(yàn)等各項(xiàng)檢查。腹CT：小腸腸壁增厚、腫脹，腸系膜脂肪密度增高伴多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，腹、盆腔及胸腔大量積液，膀胱壁增厚。胸CT：左肺上葉及雙肺下葉炎性實(shí)變，雙側(cè)胸腔積液。尿常規(guī)示：尿蛋白2+，酮體4+，鏡檢紅細(xì)胞1～3個/高倍視野，白細(xì)胞3～4個/高倍視野，上皮細(xì)胞1～3個/高倍視野。多次尿培養(yǎng)無菌落生長。腹水常規(guī)：黃濁，蛋白3+，比重1.010，細(xì)胞總數(shù)49 714/mm3，紅細(xì)胞數(shù)28 264/mm3，白細(xì)胞數(shù)21 450/mm3，多個核細(xì)胞96.1%，單個核細(xì)胞3.9%；腹水生化：葡萄糖3.9 mmol/L，乳酸脫氫酶433 U/L，蛋白37 756 mg/L，乳酸7.04 mmol/L；腹水病理：鏡下見大量嗜酸性粒細(xì)胞及紅細(xì)胞，散在少數(shù)間皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞（圖1）。胸水常規(guī)：黃濁，蛋白3+，比重1.010，細(xì)胞總數(shù)29 488/mm3，紅細(xì)胞數(shù)17 892/mm3，白細(xì)胞數(shù)11 596/mm3，多個核細(xì)胞80%，單核細(xì)胞20%；胸水生化：葡萄糖3.4 mmol/L，乳酸脫氫酶425 U/L，蛋白33 667 mg/L，乳酸4.58 mmol/L；胸水病理：鏡下見大量嗜酸性粒細(xì)胞及紅細(xì)胞，散在間皮細(xì)胞及少量組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（圖2）。呼吸道病原體抗體、抗核抗體、抗可溶性抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測均陰性，寄生蟲抗體檢查均陰性。食物過敏原IgG檢測示：咖啡輕度敏感（+），其余各項(xiàng)如牛肉、玉米、菠蘿、扇貝等均陰性。食物+吸入過敏原IgE檢測：總IgE＞200 IU/mL（正常參考值：＜100 IU/mL），其余各項(xiàng)目如戶塵螨、蟑螂、雞蛋清、牛奶、菠蘿等均陰性。肝腎功能大致正常。肺功能大致正常。13C呼氣試驗(yàn)陰性。

Fig.1 Ascites pathology(HE staining,×100)圖1 腹水病理（HE染色，×100）

Fig.2 Pleural fluid pathology(HE staining,×200)圖2 胸水病理（HE染色，×200）

患者入院后出現(xiàn)間斷低熱，體溫最高37.8℃，予以對癥治療。于2017年3月3日開始予靜脈輸注氫化可的松150 mg［5 mg/（kg·次）］每8 h 1次，輔以對癥治療，次日回報骨穿結(jié)果：骨髓涂片示各階段嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增高，嗜酸中幼2%，嗜酸晚幼11%，嗜酸桿狀核20.5%，嗜酸分葉核11.5%，符合嗜酸性粒細(xì)胞增多骨髓象。第4天復(fù)查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)正常，多學(xué)科會診后考慮診斷高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）可能大，建議家屬查融合基因以進(jìn)一步明確診斷及分型，但家屬拒絕，予以繼續(xù)應(yīng)用激素治療，并于第5天行胃鏡檢查及活檢，鏡下提示淺表性胃炎（反流性），第10天胃鏡病理回報：食管少許鱗狀上皮，局部小血管淤血；胃竇慢性淺表性胃炎（中度），黏膜內(nèi)可見散在嗜中性粒細(xì)胞浸潤；十二指腸球部慢性炎癥伴急性炎癥反應(yīng)，特殊染色HP（-）。將氫化可的松減至150 mg每12 h1次，繼續(xù)應(yīng)用8 d，后改為口服潑尼松20 mg×3次/d。患兒應(yīng)用激素治療后未再發(fā)熱，腹脹、腹瀉逐漸減輕。2017年3月18日復(fù)查超聲提示胸腹腔積液減少，5 d后復(fù)查超聲提示未見胸、腹腔積液，次日出院。

出院后規(guī)律減藥，2017年6月6日停用潑尼松。院外服藥過程中每2周門診復(fù)診，復(fù)查血常規(guī)共5次，外周血鏡檢均未見嗜酸性粒細(xì)胞增多。停藥后2周，患兒因呼吸道感染復(fù)查外周血常規(guī)，提示白細(xì)胞計數(shù)24.09×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.58，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)1.39×109/L。于2017年6月20日再次入院，查骨髓及外周血涂片提示嗜酸性粒細(xì)胞增多（圖3），腹部B超提示腹水（少量），進(jìn)一步查基因重排IGH、IGK、TCRγ陰性，融合基因AML1/ETO、BCR/ABL p190、FIP1L1/PDGFRA、BCR/ABL p210、CBFβ/mmYH11陰性。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶陽性率20%，陽性指數(shù)36。檢測PDFGRA基因、PDFGRB基因、8號染色體相關(guān)FGFR1基因未見異常。骨髓染色體核型分析未見克隆性異常，有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色未見異常。由于明確了相關(guān)基因?qū)W檢查，故該患兒可診斷為IHES。第2次入院相關(guān)影像學(xué)檢查無明顯多臟器受累情況，僅對癥治療，住院6 d，患兒自動出院，出院時予以口服潑尼松10 mg×3次/d。出院后未再出現(xiàn)不適，規(guī)律門診隨診及減藥，1個月后停用潑尼松。因復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞17.99×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞32%，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)7.43×109/L于2017年8月9日再次入院。入院后次日應(yīng)用靜脈輸注氫化可的松150 mg每8 h 1次，請血液科會診后，于2017年8月11日更換為靜脈輸注地塞米松10 mg×1次/d，應(yīng)用地塞米松4 d后復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)10.54×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.018，隨即患兒出院，出院后改為口服潑尼松10 mg×3次/d，規(guī)律門診隨訪及減藥，1個月后停用。截至2018年5月1日，隨訪患兒未再發(fā)作。

Fig.3 Bone marrow(left)and peripheral blood(right)smear(Wright staining，×1 000)圖3 骨髓（左）及外周血（右）涂片（瑞氏染色，×1 000）

2 討論

Chusid等［4］于1975年首次提出了HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（hypereosinophilia，HE），即外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，且HE持續(xù)6個月以上；排除其他原因?qū)е碌腍E；有證據(jù)表明存在HE引起的器官損害。有關(guān)HES發(fā)病分子機(jī)制的研究顯示，較早些年的HES診斷中50%以上存在FIP1L1/PDGFRA融合基因陽性［5］；該基因可表達(dá)一種高酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞克隆性增殖，是此類HES發(fā)病的根本原因［6］。后來進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PDGFRB和FGFR1等其他致癌基因亦有促嗜酸性粒細(xì)胞增殖作用［7-9］。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）2008年修訂的關(guān)于髓系腫瘤和急性白血病的分類中，將含有該類基因的HES從HES中剔除并歸類為慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病，將HES歸于骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neo?plasms，MPNs）范疇，并且強(qiáng)調(diào)了 MPNs的腫瘤性質(zhì)［10］。然而，目前該分類并沒有獲得多學(xué)科的廣泛采納。2011年嗜酸性粒細(xì)胞疾病和綜合征工作會議組織了來自免疫學(xué)、變態(tài)反應(yīng)、血液學(xué)和病理學(xué)等領(lǐng)域的專家，提出了新的共識及分類標(biāo)準(zhǔn)［11］：該共識與WHO定義最大的區(qū)別在于HES的診斷不再強(qiáng)調(diào)HE持續(xù)6個月，而是間隔1個月以上的兩次外周血檢查滿足HE即可；滿足外周血HE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且組織型HE導(dǎo)致的器官損傷功能障礙，除外導(dǎo)致器官損傷的其他疾病，可診斷HES。該共識中HES按病因可分為原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HES、繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES及特發(fā)性HES（IHES）。滿足了HES，并除外了過敏、感染、寄生蟲、變應(yīng)性肺病及其他血液腫瘤、肥大細(xì)胞增生等導(dǎo)致HE的各種繼發(fā)因素后，可診斷為IHES。WHO新修訂的2016版髓系腫瘤和急性白血病的分類中，關(guān)于IHES的定義基本維持了WHO此前的分類：嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＞1.5×109/L持續(xù)≥6個月，且必須有組織受損，并除外以下情況：反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥、淋巴細(xì)胞變異型嗜酸粒細(xì)胞增多癥、慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病-非特指型、髓系腫瘤伴嗜酸粒細(xì)胞增多；伴有PDGFRA、PDG?FRB、FGFR1重排或伴PCM1-JAK2融合基因嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的MPNs或急性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞白血?。?2］。2017年中國專家共識關(guān)于HES和IHES的定義則引用了WHO 2016版的內(nèi)容［13］。國內(nèi)共識的出現(xiàn)使得HES及IHES在國內(nèi)可以得到更規(guī)范化的診治。

本例患兒因消化道癥狀就診，伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，需與嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎和嗜酸性粒細(xì)胞白血病相鑒別，胸、腹水病理見大量嗜酸性粒細(xì)胞，胃黏膜層活檢病理未見嗜酸細(xì)胞，影像學(xué)檢查見肺與膀胱受累，提示患兒胸膜、腹膜、肺及膀胱多器官受累及，經(jīng)多種檢查，除外白血病、過敏、藥物反應(yīng)、自身免疫性疾病等其他引起嗜酸粒細(xì)胞增多的疾病，并且對激素治療有效，嗜酸性粒細(xì)胞下降與病情緩解有關(guān)，再入院后完善了融合基因等相關(guān)檢查，最終明確診斷為IHES。

兒童IHES發(fā)病極為罕見。截止投稿前，通過數(shù)據(jù)庫搜索，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的國內(nèi)關(guān)于兒童HES個案報道僅12例［14-24］，而進(jìn)行了PDGFRA等基因檢測可以明確診斷為 IHES 的病例僅 4 例［14，22-24］，見表 1。IHES回顧分析中提及患者的年齡包括兒童的文獻(xiàn)有2篇［25-26］。國內(nèi)兒童HES的個案報道中，男9例，女3例，年齡2～13歲，累及肺9例，淋巴結(jié)3例，心臟4例，皮膚4例，血液系統(tǒng)4例，以腹部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)、累及消化道者4例。與國外的回顧分析對比類似［3］，女童患者數(shù)量明顯少于男童。

HES治療目的主要是通過降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而減少其組織浸潤和細(xì)胞因子釋放、減輕臟器損傷，其中，克隆性HES的治療應(yīng)根據(jù)具體的基因型或血液系統(tǒng)腫瘤分型進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療［13］，而IHES的治療藥物為首選糖皮質(zhì)激素：一線治療首選潑尼松每日1 mg/kg口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3 個月減量至最低維持劑量［13，27-30］。若減量過程中病情反復(fù)，至少應(yīng)恢復(fù)至減量前用藥量。治療1個月后如果嗜酸粒細(xì)胞絕對計數(shù)＞1.5×109/L或最低維持劑量＞10 mg/d，則應(yīng)改用二線治療［13］。Ogbogu等［30］報道經(jīng)過1個月的糖皮質(zhì)激素治療后，85%的HES患者會完全緩解或者部分緩解。Parrillo等［31-32］發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療HES的緩解率為70%。然而對于兒童病例，國內(nèi)外文獻(xiàn)多為個案報道，糖皮質(zhì)激素的整體治療效果報道較少［3，33］。單純潑尼松治療效果欠佳或伴有心臟、周圍神經(jīng)、皮膚等靶器官損害的患者，應(yīng)用羥基脲、干擾素α、長春新堿、抗白細(xì)胞介素-5單克隆抗體（美泊利單抗）、抗CD52單克隆抗體（阿侖單抗）和造血干細(xì)胞移植可以改善癥狀［34-36］。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼不僅對FIP1L1/PDGFRA融合基因陽性的HES有較好的效果，也可以作為IHES的二線用藥。伊馬替尼推薦劑量400 mg/d，4～6周后無效需停用［13］。目前，報道PDGFRA陰性患者應(yīng)用伊馬替尼的總應(yīng)答率約20%～40%［1,30］。IHES的二線用藥還包括環(huán)孢素A和硫唑嘌呤、羥基脲［13］。

Tab.1 The summary of case report about children with HES in China表1 國內(nèi)兒童高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征病例匯總

本例患兒加用激素治療4 d后，復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)正常，說明該患兒對激素治療敏感。減量停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次給予激素治療后可緩解，此種情況亦可見文獻(xiàn)報道［37］。患兒再次發(fā)病較首次減輕，對藥物反應(yīng)好，可能預(yù)后較好，但仍需長期隨訪。據(jù)文獻(xiàn)報道，伴有高白細(xì)胞計數(shù)（90×109/L），骨髓增生異常特征，進(jìn)展性心臟受累的HES患者常常預(yù)后較差，皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好或伴IgE增高可提示較好預(yù)后［38］。具體到兒童HES，國外回顧性分析提示多數(shù)HES患兒預(yù)后較好，呈良性進(jìn)展［3］。但目前國內(nèi)尚缺乏關(guān)于兒童HES長期預(yù)后的報道?，F(xiàn)在國內(nèi)已經(jīng)有指南可以參考，對于此類HES病例，應(yīng)盡早行相關(guān)基因檢測以進(jìn)一步明確HES分型，進(jìn)行更好的針對性治療、監(jiān)測和治療并發(fā)癥，并長期隨訪。