尼可地爾對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后臨床效果的影響

皮淑芳，劉迎午，李彤，王禹，劉博江，李鑫，彭文近，王赟赟，黃雷

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）及時(shí)成功地實(shí)施血運(yùn)重建，是減少心肌梗死范圍的最有效治療策略，罪犯血管開通后，約25%～37%的患者存在心肌再灌注障礙，甚至發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象［1］，其根本原因是心肌微循環(huán)的損傷［2］。近年來有關(guān)防治心肌微循環(huán)損傷的研究不斷深入，相關(guān)研究表明尼可地爾具有保護(hù)缺血心肌的作用，可增加心肌灌注水平，改善臨床預(yù)后［3-4］，但其用藥時(shí)機(jī)及用藥方案尚有待進(jìn)一步研究。本研究旨在對(duì)接受PPCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者采取冠脈聯(lián)合外周靜脈連續(xù)給予尼可地爾進(jìn)行治療，評(píng)價(jià)其對(duì)STEMI患者術(shù)后心肌微循環(huán)及短期預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、前瞻性、隨機(jī)、單盲、對(duì)照研究。入選2016年3月—8月于天津市第三中心醫(yī)院心臟中心接受PPCI治療的STEMI患者100例。為保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可比性，選擇同一介入組醫(yī)生所治療的患者，年齡35～85歲。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)修訂頒布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［5］。患者均為首次發(fā)病且發(fā)病后均接受急診冠脈造影，造影顯示罪犯血管TIMI血流為0～1級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往冠脈支架植入術(shù)后、有尼可地爾使用禁忌證（詳見說明書）、收縮壓≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≤60 mmHg、肝功能不全［血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或總膽紅素＞3倍正常參考值上限］、腎功能不全［血清肌酐（Cr）＞1.5倍正常參考值上限］、正在接受尼可地爾治療、曾行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、陳舊性心肌梗死、心源性休克的患者。本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為尼可地爾組（50例）和對(duì)照組（50例）。入組患者在實(shí)施PPCI過程中，在導(dǎo)絲通過罪犯血管病變處后，若血流仍為TIMI 0～1級(jí)或可見明顯血栓影像，先行血栓抽吸術(shù)，之后尼可地爾組給予冠脈內(nèi)注射尼可地爾（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120069，規(guī)格12 mg）4 mg（8 mL），并以4 mg/h經(jīng)外周靜脈持續(xù)泵入24 h；對(duì)照組冠脈內(nèi)注射生理鹽水8 mL，此后以4 mL/h經(jīng)外周靜脈持續(xù)泵入生理鹽水24 h。實(shí)施PPCI過程中，若導(dǎo)絲通過罪犯血管病變處后血流達(dá)TIMI 2～3級(jí)，則無需血栓抽吸，2組患者直接分別給予上述治療。之后2組均按照常規(guī)方法行經(jīng)皮冠脈球囊擴(kuò)張術(shù)，必要時(shí)植入支架。2組患者圍手術(shù)期均給予急性心肌梗死的常規(guī)藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基本資料 包括一般資料（性別、年齡），冠心病危險(xiǎn)因素及合并疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙飲酒史、冠心病家族史、房顫、卒中），發(fā)病及罪犯血管病變特點(diǎn)（癥狀出現(xiàn)至血運(yùn)重建時(shí)間、罪犯血管部位、病變部位計(jì)數(shù)、罪犯血管開通前TIMI血流分級(jí)、是否行血栓抽吸，是否植入支架）。

1.3.2 安全性指標(biāo) 于術(shù)前及術(shù)后24 h測(cè)量患者心率、無創(chuàng)上肢動(dòng)脈血壓，于術(shù)前及術(shù)后48 h測(cè)定Cr、ALT，進(jìn)行組內(nèi)對(duì)比，觀察2組患者PPCI術(shù)前、術(shù)后心率、血壓及肝腎功能的變化。

1.3.3 療效指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為PPCI術(shù)后即刻冠脈血流及心肌血流灌注情況，包括：（1）TIMI 3級(jí)血流的患者比例。（2）校正TIMI幀計(jì)數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）。（3）再灌注心律失常。PPCI術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)室速/室顫/房室傳導(dǎo)阻滯。（4）ST段回落。于血運(yùn)重建前、PPCI術(shù)后即刻及術(shù)后90、120 min分別記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖，與術(shù)前心電圖比較，血運(yùn)重建后2 h內(nèi)心電圖ST段回落＞70%認(rèn)定為ST段回落，反之為未回落。（5）肌酸激酶同工酶（CK-MB）達(dá)峰時(shí)間。分別測(cè)定癥狀出現(xiàn)后12、14、16 h心肌損傷標(biāo)志物CK-MB，CKMB最高值所在時(shí)刻為心肌酶達(dá)峰時(shí)間。（6）CK-MB峰值。次要觀察指標(biāo)：（1）住院期間主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括①胸痛，PPCI術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)＞30 min持續(xù)性胸痛癥狀；②惡性心律失常，PPCI術(shù)后24 h后出現(xiàn)室速或室顫；③靶血管再次血運(yùn)重建；④心功能惡化；⑤死亡。（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。PPCI術(shù)后1周內(nèi)測(cè)定LVEF。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；同一組內(nèi)患者治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 100例入選患者年齡（68.5±10.3）歲，男65例，女35例；發(fā)病特點(diǎn)中，癥狀出現(xiàn)至血運(yùn)重建時(shí)間（6.62±2.42）h。2組患者基線資料、冠心病危險(xiǎn)因素、合并疾病及發(fā)病特點(diǎn)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組患者圍手術(shù)期肝腎功能、心率、血壓變化比較 2組患者術(shù)后24 h血壓、心率，術(shù)后48 h肝腎功能與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2組患者PPCI術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的比較 與對(duì)照組相比，PPCI術(shù)后尼可地爾組TIMI 3級(jí)血流患者比例增加，慢血流/無復(fù)流的發(fā)生率降低，CTFC降低，CK-MB達(dá)峰時(shí)間提前至14 h內(nèi)及ST段回落比例增加，再灌注心律失常發(fā)生比例降低，住院期間MACE比例降低，CK-MB峰值降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組患者住院期間LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

通過PPCI及時(shí)實(shí)現(xiàn)心肌再灌注，是降低急性心肌梗死（AMI）病死率的有效治療策略。但臨床工作中發(fā)現(xiàn)，開通AMI患者罪犯血管，恢復(fù)正常血流，一部分患者仍反復(fù)出現(xiàn)胸痛癥狀，ST段沒有回落，甚至出現(xiàn)惡性心律失常、心衰等嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，這與再灌注損傷引起冠脈微血管功能障礙有著密切關(guān)系［6］，這一現(xiàn)象降低了PPCI獲益。過去的十幾年中，開展了大量包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等藥物的臨床試驗(yàn)以解決上述問題，但這些藥物的有效性尚未定論。

3.1 尼可地爾的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制 近年來，有學(xué)者在PPCI圍手術(shù)期應(yīng)用尼可地爾，結(jié)果顯示尼可地爾對(duì)改善STEMI患者冠脈微循環(huán)、減少無復(fù)流或者慢血流的發(fā)生［7-8］、縮小AMI患者的梗死面積、保護(hù)缺血心肌具有積極作用［9］。尼可地爾的這一優(yōu)勢(shì)與其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)作用有關(guān)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含了N2（2-羥乙基）煙酰胺和有機(jī)硝酸酯兩個(gè)重要部分。該藥一方面具有硝酸酯類的擴(kuò)血管作用，對(duì)冠狀動(dòng)脈及外周靜脈具有擴(kuò)張作用［10］，同時(shí)可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)［11］，減少血管平滑肌細(xì)胞增生、改善血管內(nèi)皮功能［12］。另一個(gè)重要的藥理學(xué)作用在于其屬于一種K+-ATP通道開放劑，具有ATP敏感K+通道的開放作用［13］；STEMI患者通過PPCI開通罪犯血管，實(shí)施血運(yùn)重建，同時(shí)會(huì)引起心肌再灌注損傷，該現(xiàn)象被認(rèn)為與缺血時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，特別是線粒體Ca2+超載導(dǎo)致細(xì)胞凋亡有關(guān)［14］。心肌再灌注損傷進(jìn)一步引起冠脈微血管功能障礙，導(dǎo)致一系列不良事件；尼可地爾特異性作用于冠脈微小血管，使血管平滑肌和線粒體的K+-ATP通道開放，實(shí)現(xiàn)K+-Ca2+交換，抑制Ca2+的流入，改善Ca2+超載狀態(tài)，特異性地發(fā)揮擴(kuò)張微小冠脈的作用，改善微循環(huán)，減輕再灌注損傷［15］，由此減少不良事件的發(fā)生。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups表1 2組患者臨床基本資料比較 （n=50）

Tab.2 Comparison of changes of hepatorenal function,heart rate and blood pressure during the perioperative period in each group表2 2組患者圍術(shù)期肝腎功能、心率、血壓變化比較 （n=50，±s）

Tab.2 Comparison of changes of hepatorenal function,heart rate and blood pressure during the perioperative period in each group表2 2組患者圍術(shù)期肝腎功能、心率、血壓變化比較 （n=50，±s）

均P＞0.05

組別對(duì)照組尼可地爾組收縮壓（mmHg）術(shù)前135±25 135±18術(shù)后24 h 128±17 128±24 t t t t t 1.978 1.572舒張壓（mmHg）術(shù)前71±11 73±10術(shù)后24 h 69±9 68±12 1.191 1.918心率（次/min）術(shù)前77±11 78±14術(shù)后24 h 73±10 72±9 1.592 1.754 Cr（μmol/L）術(shù)前82±18 82±19術(shù)后48 h 78±17 79±19 0.790 0.895 ALT（U/L）術(shù)前46±14 46±22術(shù)后48 h 48±19 49±21 1.953 0.631

Tab.3 Comparison of related indexes after PCI between two groups表3 2組患者PCI術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的比較 （n=50）

然而，尼可地爾用于STEMI患者PPCI的給藥時(shí)機(jī)、給藥方式及用藥時(shí)程尚無定論。薈萃分析表明，尼可地爾對(duì)AMI的再灌注治療效果與不同的給藥途徑及用藥持續(xù)時(shí)間的關(guān)系尚未明確［16］。多數(shù)臨床研究采用于開通罪犯血管即刻單次冠脈內(nèi)給藥方法，部分結(jié)果顯示能夠提高臨床療效，同時(shí)也有部分研究并未得到相應(yīng)的臨床獲益。單次冠脈內(nèi)給藥作用時(shí)間短，心肌微循環(huán)的改善并不能短時(shí)間內(nèi)得以完成，此種給藥方式臨床獲益是否受限有待進(jìn)一步探討。本研究在冠脈單次用藥基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合外周靜脈給藥，單位時(shí)間內(nèi)用藥劑量在安全范圍內(nèi)，延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間。

3.2 尼可地爾對(duì)心肌微循環(huán)的作用 本研究表明，PPCI術(shù)后尼可地爾組TIMI 3級(jí)血流患者比例增加，慢血流/無復(fù)流比例明顯減少，說明尼可地爾對(duì)于STEMI患者實(shí)現(xiàn)梗死血管的血運(yùn)重建具有重要幫助。血管開通后，本研究進(jìn)一步進(jìn)行了心肌微循環(huán)指標(biāo)的檢測(cè)。目前，CTFC是衡量心肌微循環(huán)的常用影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，CK-MB達(dá)峰時(shí)間、ST段回落、再灌注心律失常、CK-MB峰值是反映心肌微循環(huán)的臨床指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示尼可地爾組CTFC低于對(duì)照組，CK-MB達(dá)峰時(shí)間提前至14 h內(nèi)，ST段回落的比例增加，再灌注心律失常發(fā)生比例及CK-MB峰值降低，提示尼可地爾可以改善心肌水平血流灌注，限制梗死范圍，減少再灌注心肌損傷引起的微循環(huán)障礙。

3.3 尼可地爾對(duì)STEMI患者預(yù)后的改善 在患者的預(yù)后評(píng)價(jià)中，尼可地爾組的MACE比例顯著低于對(duì)照組，提示尼可地爾有助于改善STEMI患者短期預(yù)后；2組LVEF未出現(xiàn)差異的可能原因?yàn)闃颖玖科〖半S訪時(shí)間短，未來可進(jìn)一步增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步觀察尼可地爾對(duì)STEMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

3.4 尼可地爾的用藥安全性 在用藥安全性評(píng)價(jià)中，2組患者組內(nèi)比較圍手術(shù)期心率、血壓及肝腎功能變化，均未見顯著差異，提示尼可地爾在臨床應(yīng)用中具有較好的安全性。

綜上，本研究結(jié)果提示冠脈聯(lián)合外周靜脈給予尼可地爾，對(duì)STEMI患者實(shí)現(xiàn)梗死血管的血運(yùn)重建具有重要作用，可改善微循環(huán)，增加心肌水平血流灌注，減少再灌注心肌損傷，真正意義上實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建，從而改善短期預(yù)后，同時(shí)在臨床應(yīng)用中具有較好的安全性，為尼可地爾給藥時(shí)機(jī)及用藥方案提供了可借鑒依據(jù)。然而本研究樣本量偏小，為單中心研究，觀察期短，遠(yuǎn)期療效及預(yù)后還需進(jìn)一步研究。