髖關(guān)節(jié)假體金屬離子的產(chǎn)生及其相關(guān)影響的研究進(jìn)展

姜瑤 杜俊煒 徐征宇 劉江 劉帥 耿碩

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)一直被認(rèn)為是解決骨關(guān)節(jié)疾病的最佳手段之一。盡管材料學(xué)的進(jìn)展使得髖關(guān)節(jié)假體離子釋放水平得以降低。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，假體產(chǎn)生的金屬離子是通過多機(jī)制、多界面進(jìn)行釋放的。此外，我國早期進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換的患者，由于材料的限制、假體產(chǎn)生金屬離子造成的并發(fā)癥等問題，使得需要進(jìn)行翻修的患者明顯增加。目前，由金屬離子所產(chǎn)生的問題，始終沒有得到完美的解決，其產(chǎn)生的各類局部和全身的并發(fā)癥，也一直在困擾著醫(yī)患。鑒于此種情況，本文通過髖關(guān)節(jié)假體金屬離子的產(chǎn)生機(jī)制與界面及影響因素、離子與假體功能之間的關(guān)系、金屬離子對機(jī)體的影響3 個(gè)方面，進(jìn)行如下綜述。

1 假體金屬離子的產(chǎn)生機(jī)制與界面及影響因素

1.1 假體金屬離子的產(chǎn)生機(jī)制與界面

1.1.1 金屬離子的產(chǎn)生機(jī)制

髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)生的金屬離子包括鈷、鉻、鈦、鉬、鎳、鋁等，對于金屬離子產(chǎn)生的機(jī)制目前包括磨損和腐蝕。

磨損主要產(chǎn)生的是金屬顆粒和碎片，其發(fā)生機(jī)制主要有3 種：疲勞、循環(huán)應(yīng)力引起的微裂紋和磨損顆粒[1]。腐蝕是由于金屬在體內(nèi)復(fù)雜的理化環(huán)境下，與體液發(fā)生化學(xué)（或電化學(xué)）反應(yīng)，產(chǎn)生可溶性離子的過程。磨損產(chǎn)生的金屬顆粒還可以通過內(nèi)環(huán)境以及細(xì)胞內(nèi)的二次電化學(xué)腐蝕作用而產(chǎn)生更多的金屬離子，甚至激活胞內(nèi)和胞外的細(xì)胞凋亡途徑[2]。

1.1.2 金屬離子產(chǎn)生的界面

金屬離子產(chǎn)生的界面主要包括：頭杯界面、頭頸錐形界面、柄—骨/骨水泥界面。

1.1.2.1 頭杯界面

既往頭杯界面多由金屬制備，隨著材料工藝的進(jìn)展，陶瓷對陶瓷界面假體已被廣泛使用。而在該類材料界面中，由頭杯界面造成的金屬離子釋放得到了明顯改善。由于早期材料工藝問題，陶瓷股骨頭易在碎裂、撞擊后產(chǎn)生細(xì)小的陶瓷碎片，而對假體造成進(jìn)一步的磨損，相對加速金屬離子的釋放，最終導(dǎo)致假體失效，嚴(yán)重情況下甚至需要進(jìn)行翻修手術(shù)。而由于細(xì)小的碎屑清除困難，大大增加了手術(shù)難度。因此，此時(shí)往往選擇帶有鈦合金金屬套筒的陶瓷股骨頭進(jìn)行翻修，需要注意的是，此種翻修手段卻在錐形界面上增加了金屬和金屬的接觸界面，從而增加離子釋放[3]。

1.1.2.2 頭頸錐形界面

近年來，由于目前股骨柄仍以金屬材質(zhì)為主，針對頭頸錐形界面離子釋放的相關(guān)研究呈持續(xù)上升趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，相較于頭杯界面，頭頸錐形界面產(chǎn)生的離子含量和顆粒形態(tài)有所不同。而且，錐形界面產(chǎn)生的磨損碎屑比頭杯界面的磨損碎屑往往更具有免疫原性和細(xì)胞毒性[4]。Sidaginamale 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)來自錐形界面的金屬顆粒、離子占金屬團(tuán)聚的組分越高，團(tuán)聚顆粒越小，相應(yīng)血液和關(guān)節(jié)液樣品中鉻離子濃度會相對越低，通過研究錐形界面的沉淀物，其富含鉻也似乎證明了這一觀點(diǎn)。

1.1.2.3 柄—骨/骨水泥界面

股骨假體目前選用的材質(zhì)仍以金屬為主，其固定方式分為生物型和水泥型，由此產(chǎn)生了兩種界面：柄—骨界面、柄—骨水泥界面。對于生物型假體的柄—骨界面，盡管有研究表明，細(xì)胞能在材料表面形成保護(hù)膜，但因磨損、微動(dòng)等原因，使細(xì)胞受損導(dǎo)致黏附力下降，這造成假體材料的腐蝕后釋放金屬離子。當(dāng)新的細(xì)胞黏附時(shí)，這種微動(dòng)腐蝕速率又會有所下降，從長期來看，這種微動(dòng)腐蝕可能會造成假體松動(dòng)和產(chǎn)生大量的金屬離子沉積，從而產(chǎn)生不良后果[6]。

對于骨水泥柄，Howell 等[7]通過對172 個(gè)柄—骨水泥界面的研究發(fā)現(xiàn)，92%的股骨柄存在“拋光”性的磨損現(xiàn)象，這種磨損被證實(shí)，是由于股骨柄對抗骨水泥應(yīng)力，導(dǎo)致了骨水泥碎片和金屬離子的產(chǎn)生，產(chǎn)生物質(zhì)會沿骨水泥幔與周圍骨組織和巨噬細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致股骨柄假體的無菌性松動(dòng)。另外，骨水泥收縮峰后，微孔邊緣的微動(dòng)以及人體生理負(fù)荷會對假體造成磨損，同樣可導(dǎo)致假體表面鈍化膜破壞，使得假體金屬離子釋放增加[8]。

1.2 假體產(chǎn)生離子的影響因素

目前研究較為明確的影響因素有股骨頭假體尺寸、髖臼杯傾斜角度、性別差異、局部和全身的離子分布不同、3D打印制作工藝的差異等。

關(guān)于股骨頭假體尺寸在影響假體離子釋放的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其徑長增加，使髖臼杯產(chǎn)生更多邊緣負(fù)荷，造成更為嚴(yán)重的錐形界面磨損，導(dǎo)致離子釋放增加[9]。這和髖臼杯放置角度對離子產(chǎn)生的影響機(jī)制相似，隨著術(shù)中放置髖臼杯外展角增大，其假體磨損率、金屬離子水平更高。尤其當(dāng)角度大于50°時(shí)，磨損率、金屬離子水平會出現(xiàn)明顯升高，且一些臨床數(shù)據(jù)表明，此時(shí)金屬沉積病的發(fā)生率會提高[10]。

針對性別的影響研究，在接受關(guān)節(jié)置換的女性患者中，由假體釋放的鉻離子往往高于男性，這可能使女性患者面臨更高的假體失效風(fēng)險(xiǎn)[11]。Vendittoli 等[12]的報(bào)道亦指出，女性患者接受髖關(guān)節(jié)置換后，可釋放更多的金屬離子。對于產(chǎn)生的這種現(xiàn)象，目前比較流行的假說認(rèn)為，可能是由于男女之間不同的髖關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)與不同的生物力學(xué)承載造成的。

在局部和全身對金屬離子的影響上，盡管金屬離子會進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，但是大多數(shù)假體釋放的金屬離子仍然會保留在假體周圍組織，其鈷和鉻離子濃度可高達(dá)數(shù)千ppb（part per billion），遠(yuǎn)高于術(shù)前的金屬離子濃度。Lehtovirta 等[13]發(fā)現(xiàn)，鉻離子在假體周圍組織中含量較其他離子更高，其中位數(shù)濃度比鈷離子高出6 倍以上，而血液中鈷離子濃度則高于鉻離子。其主要機(jī)制是，鉻離子會在關(guān)節(jié)假體周圍組織中累積，而鈷離子則會迅速轉(zhuǎn)移到血液中，并經(jīng)過尿液排出。

目前，對于嚴(yán)重骨缺損和較為困難的手術(shù)，可通過3D打印技術(shù)進(jìn)行個(gè)性化假體定制以滿足患者需求。但是有研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印的假體由于微觀結(jié)構(gòu)與制造技術(shù)不同于傳統(tǒng)，傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)假體通常采用成模鑄造技術(shù)進(jìn)行制備，其金屬相更為穩(wěn)定，而采用電子束熔化制備的3D 打印假體，其金屬結(jié)構(gòu)中存在更多不穩(wěn)定金屬相，導(dǎo)致其耐腐蝕性較弱，且更容易造成離子析出[14]。

臨床上還存在一些具有爭議性的影響因素，如身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）值對離子水平的影響，進(jìn)行關(guān)節(jié)置換患者的BMI 值與術(shù)后金屬離子水平的相關(guān)性尚未得到統(tǒng)一共識[15]。

2 離子與假體功能之間的關(guān)系

2.1 離子濃度和假體功能的關(guān)系

假瘤、過敏等一系列生物學(xué)反應(yīng)都是導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)植入物無菌性松動(dòng)、假體失效的重要原因，這些生物學(xué)不良反應(yīng)與金屬離子密不可分。目前能夠引起假體功能變化的金屬離子濃度閾值，尚未得到共識。2017 年，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局報(bào)告稱全血中1 種或2 種金屬離子（鈷或鉻）以7 ppb 作為安全閾值，超過此閾值建議進(jìn)行更為緊密的隨訪和影像學(xué)評估。但是，Hart 等[16]指出閾值設(shè)置為7 ppb 時(shí)靈敏度較差（特異性89%、靈敏度52%）。Zywiel 等[17]的研究建議把該閾值設(shè)為4 ppb，盡管此閾值大幅提高特異性（95%），但靈敏性也明顯降低（25%）。對此Malek 等[18]建議閾值設(shè)為3.5 ppb，該閾值盡管靈敏度高達(dá)74%，但是特異性卻低至27%。針對于關(guān)節(jié)假體，近年來的一些研究確定了其對應(yīng)的金屬離子閾值[19]，這種假體的金屬閾值在特異性和靈敏度均表現(xiàn)良好，如對BHR（Birminghamhip resurfacing）假體離子釋放的安全濃度閾值選取5.5 ppb 時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)其特異性和靈敏性分別達(dá)到86.8%和70.6%。遺憾的是，目前這種閾值缺少更為全面的數(shù)據(jù)，當(dāng)前臨床上的閾值大多還是以7 ppb 作為參考閾值。

當(dāng)金屬離子濃度高于閾值時(shí)，金屬化病、假瘤、無菌性淋巴細(xì)胞性血管炎相關(guān)病變、骨溶解等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率均會有明顯提高，而且對頭頸錐形界面的影響甚至?xí)?dǎo)致陶瓷頭的碎裂等其他相關(guān)問題。從長期角度考慮，隨著金屬離子濃度升高，造成的并發(fā)癥會降低假體功能以及生存率，尤其當(dāng)離子濃度高于7 ppb 時(shí)，并發(fā)癥發(fā)生的概率可提高49倍[20]。但臨床上單純以離子閾值作為進(jìn)行翻修和疾病診斷的參考并不充分，其原因在于:①可能有遺漏的假陰性患者;②缺少更多的臨床數(shù)據(jù)支持;③目前常用檢測離子濃度手段是電感耦合等離子質(zhì)譜耦合（inductively coupled plasma，ICP），盡管手段較為統(tǒng)一，但是每個(gè)實(shí)驗(yàn)室或醫(yī)院的檢測結(jié)果可能存在差異，所以建議臨床醫(yī)生還需結(jié)合影像學(xué)、臨床癥狀等[21]。

2.2 鈷/鉻離子比值和錐形界面的關(guān)系

Kwon 等[22]考慮到錐形界面的離子釋放的特殊性，研究鈷/鉻離子比值對診斷錐形界面腐蝕的預(yù)測。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)錐形界面腐蝕程度越高，鈷/鉻離子比值越高。不過這種手段具有明顯的缺陷：首先，錐形界面離子釋放的鈷/鉻比值結(jié)果，是由單一性的鉻離子更高析出傾向而產(chǎn)生，而非通過鈷離子更高的釋放導(dǎo)致；其次，該比值可能被其他界面產(chǎn)生的離子所掩蓋，也就意味著，對于鈷/鉻離子比值沒有升高的患者，也可能存在較為嚴(yán)重的錐形界面腐蝕。

3 金屬離子對機(jī)體的影響

金屬離子產(chǎn)生的局部并發(fā)癥包括假瘤、無菌性淋巴細(xì)胞性血管炎相關(guān)病變（alymphocytic vasculitis-associated lesion，ALVAL）、金屬離子過敏反應(yīng)等，全身性并發(fā)癥包括器官毒性、致癌性、致畸性等。無論局部或全身并發(fā)癥，最終都會導(dǎo)致假體失效、骨溶解、器官損傷等嚴(yán)重問題。

3.1 局部并發(fā)癥

3.1.1 假瘤

假瘤在不同材質(zhì)的假體界面均可發(fā)生[23]，通常將其定義為，在對磨損碎片的反應(yīng)、假體松動(dòng)或感染時(shí)，產(chǎn)生的具有炎性特征的腫瘤樣腫塊。目前比較流行的假說認(rèn)為持久的細(xì)胞毒性反應(yīng)、對金屬離子的超敏性或兩者兼而有之被認(rèn)為是假瘤形成的主要機(jī)制[24]。此外，假瘤雖是非腫瘤性的，但具有惡變傾向，最終導(dǎo)致廣泛骨和軟組織破壞，并引起臨床上出現(xiàn)如髖關(guān)節(jié)不適、假體松動(dòng)等問題。因此，由假體釋放金屬離子導(dǎo)致的假瘤，掌握其治療、監(jiān)測方案顯得尤為重要。臨床上多采取Davis[25]的管理策略，對于假瘤的臨床檢測經(jīng)常通過以下幾方面進(jìn)行：①臨床檢查；②骨盆正位片；③假體周圍橫截面成像（MRI、CT、超聲等手段）；④血清金屬離子水平；⑤患者的主訴和醫(yī)生的評估。

3.1.2 無菌性淋巴細(xì)胞性血管炎相關(guān)病變（ALVAL）

Willert 等[26]提出的概念，描述了假體周圍組織中淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，包括高內(nèi)皮小靜脈（high endothelial venules，HEVs）的擴(kuò)散和血管周圍慢性淋巴細(xì)胞浸潤。ALVAL開始于血管周圍淋巴細(xì)胞套囊，演變成有或者沒有生發(fā)中心的淋巴樣聚集體，其中特征性細(xì)胞：T 細(xì)胞（CD3+）、B 細(xì)胞（CD20+）和一些巨噬細(xì)胞，在血管周圍淋巴細(xì)胞聚集。關(guān)于其產(chǎn)生機(jī)制，目前主流觀點(diǎn)是ALVAL 由細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應(yīng)所導(dǎo)致，此反應(yīng)是細(xì)胞或組織蛋白對金屬離子的修飾作用而產(chǎn)生。這其中起主要作用的離子可能是鈷和微量的鎳離子[27]。

3.1.3 金屬離子過敏反應(yīng)

由假體釋放金屬離子導(dǎo)致的超敏反應(yīng)通常是Ⅳ型超敏反應(yīng)。在過去的研究中發(fā)現(xiàn)，相較于靜態(tài)植入物（螺釘、鋼板和髓內(nèi)釘?shù)龋趧?dòng)態(tài)植入物（髖、膝關(guān)節(jié)置換等）中這種金屬離子過敏反應(yīng)表現(xiàn)更為常見，致敏性金屬離子多為鎳、鈷和鉻離子，其中具有高致敏性的鎳離子會優(yōu)先通過假體磨損、腐蝕釋放[28]。目前認(rèn)為，其機(jī)制是金屬離子通過與不同蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等結(jié)合形成不同抗原，呈遞給T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致Ⅳ型超敏反應(yīng)的發(fā)生[29]。這種超敏反應(yīng)在臨床上通常表現(xiàn)為皮膚過敏，如過敏性接觸性皮炎和典型遲發(fā)型過敏性濕疹等，有些患者會產(chǎn)生髖關(guān)節(jié)疼痛，這提示金屬過敏可能導(dǎo)致假體的功能障礙。在發(fā)生類超敏反應(yīng)患者的翻修中，部分可見到假體松動(dòng)、骨溶解、假體周圍組織的金屬化病等問題的存在[30]。

3.2 全身并發(fā)癥

3.2.1 器官毒性

假體產(chǎn)生不同的離子，對機(jī)體會有不同的影響。鈷離子在腎臟重吸收中與其他必需元素競爭，此機(jī)制導(dǎo)致患者慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。目前，臨床上出現(xiàn)一些由鈷毒性誘導(dǎo)的心肌病，這可能是鈷離子在心肌中聚集產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致心肌纖維化，從而增加心肌病的風(fēng)險(xiǎn)[32]。此外，關(guān)于鈷和鉻離子的全身毒性病例中還出現(xiàn)如甲狀腺功能減退、多發(fā)性神經(jīng)?。ㄈ缏犃φ系K、感覺異常）等相關(guān)全身毒性癥狀。針對其機(jī)制，Ikeda 等[33]對多發(fā)性神經(jīng)病患者進(jìn)行了腓腸神經(jīng)活檢，發(fā)現(xiàn)了軸突變性、神經(jīng)中鈷和鉻離子濃度升高，這表明鈷和鉻可能誘發(fā)周圍神經(jīng)軸突病變，從而導(dǎo)致肢體感覺異常和行走困難。

其他由假體釋放的金屬離子也會對機(jī)體產(chǎn)生影響。如釩離子，在2012 年報(bào)道了第1 例由假體破裂引起的釩中毒事件，患者出現(xiàn)感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和雙側(cè)感覺神經(jīng)性聽力減退[34]。假體產(chǎn)生的鋁離子是一種神經(jīng)毒性離子，該離子可能導(dǎo)致患者罹患阿爾茲海默癥、透析性腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加，該研究發(fā)現(xiàn)，鋁離子在兔腦中最顯著的特征是神經(jīng)纖維變性，與阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)原纖維病變有相似之處[35]，但目前缺少臨床相關(guān)病例報(bào)道。目前，假體產(chǎn)生的金屬離子和器官毒性之間更多是以病例報(bào)道形式，兩者之間的相關(guān)性目前沒有更為深入的研究。

3.2.2 致癌性和致畸性

當(dāng)人體長期暴露于較高濃度的金屬離子環(huán)境中時(shí)，我們需要關(guān)注并長期隨訪記錄致癌性的風(fēng)險(xiǎn)。有些研究發(fā)現(xiàn)采用金屬對金屬假體進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換的患者，其前列腺癌和黑色素瘤的發(fā)病率有所增高[36]。但是當(dāng)前仍沒有足夠的數(shù)據(jù)闡明假體產(chǎn)生的金屬離子和患者發(fā)生癌癥的相關(guān)性。對于致畸性有研究表明，懷孕期間金屬離子具有經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)移的可能性，循環(huán)系統(tǒng)的金屬離子穿過胎盤，并使胎兒暴露其中，而是否具有致畸性有待深入研究[37]。

4 小結(jié)

髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)生的金屬離子所造成的影響，一直是困擾臨床醫(yī)師的一個(gè)難題。近年來，隨著新型材料的應(yīng)用，頭杯界面所造成的離子問題得以較好解決。但由于經(jīng)濟(jì)條件、適配情況等問題，并非所有患者均能夠?qū)ζ溥M(jìn)行應(yīng)用。如錐形界面、股骨柄的離子釋放等問題并沒有得到有效解決。離子釋放造成的并發(fā)癥最直接的是影響假體的功能，其次是對機(jī)體局部和全身的影響。對于如何明確金屬離子安全閾值、采取有效手段控制與解決并發(fā)癥并研究其機(jī)理是未來關(guān)節(jié)置換植入物的研究方向，也是整個(gè)人體金屬植入物的研究方向。