As 2 O 3+ATRA聯(lián)合VAD方案治療首診急性早幼粒細胞白血病的療效分析

曾昭宇，周箭，陳果

成都市第三人民醫(yī)院血液科，成都610031

急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓細胞白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）中發(fā)病率較高的一種亞型。APL最重要的特征是產(chǎn)生早幼粒細胞白血病-維甲酸受體α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARα）融合蛋白。細胞分裂時t（15；17）（q22；q21）染色體發(fā)生易位，基因突變導(dǎo)致造血系統(tǒng)功能紊亂，異常早幼粒細胞產(chǎn)生過多[1]。APL起病急，病程發(fā)展快，早期病死率較高[2]。目前APL治療主要分為誘導(dǎo)緩解期治療與緩解后治療兩個階段。三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）是砒霜的主要成分，其藥理作用是針對PML-RARα融合蛋白的特異靶向活性，進入造血器官后靶向降解PML-RARα融合蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡或分化，可以明顯緩解小細胞肺癌患者的臨床癥狀[3]。全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）在抗APL中可以直接與異常PML-RARα基因結(jié)合，通過抑制PML-RARα基因的轉(zhuǎn)錄與表達，使腫瘤細胞正常分化，趨于成熟[4]。ATRA可以誘導(dǎo)、分化APL細胞，完全緩解（complete response，CR）率為90%～94%，As2O3聯(lián)合ATRA治療初發(fā)APL的患者，效果較好，可以縮短達到CR的時間[5]。長春新堿+多柔比星+地塞米松（vincristime+adriamycin+dexamethasone，VAD）方案是臨床上常用的化療方案，在應(yīng)用于白血病治療時，具有緩解率高、起效快等優(yōu)勢[6]。本研究對As2O3+ATRA聯(lián)合VAD化療方案與As2O3+ATRA方案的療效和安全性進行了分析，為其進一步推廣應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2—8月于成都市第三人民醫(yī)院診治的96例APL患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為觀察組（As2O3+ATRA聯(lián)合VAD化療方案）和對照組（As2O3+ATRA方案），每組48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首診病例，符合白血病診斷分型中的AML-M3型[7]，臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、黏膜蒼白、出血、淋巴結(jié)腫大及胸骨壓痛等；②實驗室檢查中，血常規(guī)檢查顯示三系（紅細胞、白細胞、血小板）減少或者白細胞明顯增多，外周血檢查顯示幼稚細胞增多，骨髓象檢查顯示早幼粒細胞比例≥20%；③基因檢測，PML-RARα融合基因及其變異型陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)病例；②接受治療后1周內(nèi)死亡的患者；③合并有嚴重肝腎功能不全的患者；④未系統(tǒng)治療的患者。觀察組48例患者中，男26例，女22例；年齡為29～44歲，平均為（31.95±9.15）歲。對照組48例患者中，男25例，女23例；年齡為30～46歲，平均為（32.07±12.09）歲。兩組患者的性別、年齡、白細胞水平、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及骨髓象早幼粒細胞比例等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 誘導(dǎo)緩解治療初診確診后，對照組患者給予As2O30.16 mg（/kg·d）靜脈滴注（每天1次，每次4 h）結(jié)合ATRA 25 mg（/m2·d）口服（每天3次）。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上交替應(yīng)用VAD方案化療：第 1～4天，長春新堿（vincristime，VCR）0.5 mg加入250 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1次；第1～4天，多柔比星（adriamycin，ADM）10 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每天1次；第 1～4天、第 9～12天、第 17～20天，地塞米松（dexamethasone，DXM）40 mg口服，28天為1個治療周期。兩組患者的治療時間為28～35天，直至實驗室檢查結(jié)果達到CR標(biāo)準(zhǔn)。治療過程中，定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能等；白細胞數(shù)值＞10×109/L的患者加用羥基脲1～3 g，口服（不適用者換小劑量阿糖胞苷靜脈滴注），降低白細胞水平；白細胞水平過高的患者加用糖皮質(zhì)類激素，防止發(fā)生誘導(dǎo)分化綜合征。

1.2.2 緩解后鞏固治療兩組患者經(jīng)過誘導(dǎo)緩解達到CR后，對照組患者繼續(xù)As2O3+ATRA治療，第1年每月1次，第2年每2個月1次，第3年每3個月1次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上交替應(yīng)用VAD方案化療，28 d為1個治療周期，第1、2、3年的治療周期需依次間隔1、2、3個月。

1.2.3 支持治療治療期間，所有患者根據(jù)復(fù)查結(jié)果給予對癥支持治療。肝功能異常時給予護肝治療；血紅蛋白＜60 g/L時輸注濃縮紅細胞，血小板＜20×109/L時輸注血小板，凝血功能異常時輸注新鮮血漿及小劑量肝素，個別患者視具體情況治療；發(fā)熱患者查找病原學(xué)依據(jù)，選用敏感抗生素進行抗感染治療；同時治療期間根據(jù)患者情況給予補液、止吐等對癥治療。

1.3 評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的早期病死率、誘導(dǎo)治療階段CR率、獲得CR的時間、凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的時間、不良反應(yīng)的發(fā)生率。采用RT-PCR檢測PML-RARα是否轉(zhuǎn)陰并計算轉(zhuǎn)陰率。隨訪至2017年8月，鞏固化療后隨訪3年，計算總生存率和復(fù)發(fā)率。

臨床療效的判定參考張之南和沈悌的第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]。CR判斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血白細胞分類中無白血病細胞，血常規(guī)顯示血紅蛋白、白細胞和血小板均在正常范圍內(nèi)，骨髓象原粒+早幼粒細胞的比例＜5%，紅細胞系和巨核細胞系正常。早期死亡的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者接受治療后20天內(nèi)死亡。白細胞水平升高的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在診療過程中血常規(guī)顯示白細胞數(shù)值＞10×109/L。復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨髓象原粒+早幼粒細胞的比例為5%～20%，治療1個周期后未達到CR標(biāo)準(zhǔn)，骨髓外白血病細胞浸潤；不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、感染、肝腎功能不全、頭痛、水腫和皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

觀察組患者早期病死率為6.25%（2例死于彌散性血管內(nèi)凝血，1例死于顱內(nèi)出血），與對照組的8.33%（2例死于維甲酸綜合征，1例死于彌散性血管內(nèi)凝血，1例死于顱內(nèi)出血）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.154，P=0.695）。觀察組患者的CR率為89.58%（43/48），與對照組的87.50%（42/48）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.103，P=0.740）；觀察組患者達到CR的平均時間為（22.8±5.8）d，明顯短于對照組的（32.9±8.4）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.464，P＜0.01）。

2.2 實驗室指標(biāo)比較

觀察組患者的凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的平均時間為（8.1±0.8）d，明顯短于對照組的（14.2±1.9）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=20.500，P＜0.01）；觀察組患者PML-RARα轉(zhuǎn)陰率為81.25%（39/48），高于對照組的70.83%（34/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.172，P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者的消化道反應(yīng)、感染、肝腎功能不全、頭痛、水腫、皮疹的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ n（%）]

2.4 預(yù)后比較

除去早期死亡病例后，觀察組患者45例，對照組患者44例。觀察組患者的總生存率為86.67%，高于對照組的68.18%；而復(fù)發(fā)率為13.33%，低于對照組31.82%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者預(yù)后比較[ n（%）]

3 討論

作為特殊類型的白血病，APL是目前臨床上最常見、發(fā)病率最高并傾向于年輕化的血液類惡性腫瘤[9]。有研究顯示，APL的發(fā)病率占急性髓細胞白血病的5%～10%，在APL發(fā)病過程中t（15；17）（q22；q21）染色體易位產(chǎn)生的PML-RARα融合蛋白及異常的早幼粒細胞聚集在骨髓和其他造血器官中，其中PML-RARα融合蛋白可以阻止造血祖細胞分化，干擾正常的造血功能，使APL患者出現(xiàn)特有的并發(fā)癥如彌漫性血管內(nèi)凝血和誘導(dǎo)分化綜合征等，這些并發(fā)癥發(fā)病迅速，致死性強，導(dǎo)致患者早期病死率極高[10]。中國成人APL患者的發(fā)病率逐漸增加，疾病本身的急性危害嚴重威脅患者的健康[11-12]，所以對APL患者進行及時、有效的治療非常重要。隨著ATRA和As2O3作為PML-RARα融合蛋白靶向藥的應(yīng)用，APL患者的CR率和治愈率極大地提高，已經(jīng)成為白血病中療效最好的亞型，被稱為“最可治愈的髓細胞白血病”[4,13]。ATRA是維生素A的代謝中間產(chǎn)物，在脊椎動物等的生長發(fā)育過程中可以調(diào)節(jié)細胞分化及胚胎形態(tài)形成。ATRA作用于腫瘤細胞時，表現(xiàn)出雙向藥理調(diào)節(jié)作用，一方面可以誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生分化、凋亡；另一方面，可以促進免疫細胞增殖，增強免疫細胞的抗腫瘤效應(yīng)[14]。20世紀(jì)80年代，中國學(xué)者首先提出將ATRA應(yīng)用于APL的臨床治療，并取得成功[15]。As2O3是砒霜的主要成分，在經(jīng)歷了3次發(fā)展高潮后，已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療APL[16]，其作用主要包括誘導(dǎo)白血病細胞分化、凋亡、自噬及抑制血管新生等[17-18]，并且As2O3作用于APL細胞，具有劑量依賴的雙重效應(yīng)，即As2O3高濃度（0.5～2.0 μmol/L）時誘導(dǎo)APL細胞凋亡，而 As2O3低濃度（0.1～0.5 μmol/L）時誘導(dǎo)APL細胞分化[19]。盡管As2O3在適宜的治療劑量下是相對安全的，但是也存在一定的不良反應(yīng)（如肝腎功能異常、心臟毒性、骨髓抑制等）以及PML-RARA等基因突變引起的As2O3抵抗[20-21]。雖然單藥治療有一定的效果，但是單用ATRA易發(fā)生維A酸綜合征、高白細胞血癥等不良反應(yīng)，且短期內(nèi)容易復(fù)發(fā)；有研究發(fā)現(xiàn)，As2O3與ATRA在抗APL聯(lián)用時，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應(yīng)，這種聯(lián)合用藥在雙誘導(dǎo)治療APL時可以使患者更快地達到CR[22]，這可能與ATRA逆轉(zhuǎn)As2O3耐藥性，對白血病細胞進行協(xié)同促分化的作用有關(guān)[23]。有研究顯示，在化療、ATRA治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用As2O3可以明顯增強ATRA對白血病細胞分化的誘導(dǎo)效果[24]，聯(lián)合作用有助于增加患者的疾病緩解率，增加生存率，減少復(fù)發(fā)率，對成人APL患者的疾病治療具有重要的價值[25]。

本研究觀察組患者在As2O3+ATRA治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合VAD方案化療，CR率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組達到CR的平均時間為（22.8±5.8）d，短于對照組的（32.9±8.4）d；PML-RARα轉(zhuǎn)陰率為81.25%，高于對照組的70.83%；凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的時間為（8.1±0.8）d，短于對照組的（14.2±1.9）d，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；并且觀察組患者的早期病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。此外，觀察組患者的總生存率為86.67%，比起對照組的68.18%，提高了1.27倍，而觀察組患者的復(fù)發(fā)率為13.33%，低于對照組的31.82%。這表明，聯(lián)合方案的主要優(yōu)勢在于可以更加快速地使APL患者達到CR，改善預(yù)后。

綜上所述，As2O3+ATRA聯(lián)合VAD化療方案用于首診APL患者的療效較好，安全性高，可以縮短達到CR的時間，改善預(yù)后。