康艾注射液對(duì)老年晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的療效和安全性

蔣益蘭 李東方 曾柏榮 金慶滿 王存吉 趙 曄

(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410006)

目前治療消化道腫瘤手段有手術(shù)、聯(lián)合放療、化療、生物治療、靶向治療等，但中晚期患者外科手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較高，且化放療、靶向治療對(duì)消化道腫瘤大多敏感性低、毒副作用大，從而引起老年晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者治療效果差，故臨床需要一種對(duì)于老年晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者有效且安全的治療手段和藥物。中醫(yī)藥治療在消化道惡性腫瘤患者中占有十分重要的地位，康艾注射液是由人參、黃芪、苦參經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)精制提煉而成的靜脈注射液，大量研究證明其為調(diào)節(jié)免疫活性、抗腫瘤的有效成分〔1,2〕。本研究探討康艾注射液治療老年晚期消化系統(tǒng)腫瘤臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 分層選取5個(gè)試驗(yàn)分中心(湖南中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省腫瘤醫(yī)院，邵陽市中醫(yī)醫(yī)院，株洲市中醫(yī)醫(yī)院)符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的老年晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者121例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅳ期肝癌或結(jié)直腸癌腫瘤患者，診斷結(jié)果符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中肝癌及直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕；②既往未行放化療或末次放化療結(jié)束后1個(gè)月以上患者；③卡氏評(píng)分(KPS)≥50分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在失代償?shù)男摹⒎?、腎衰竭；②對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏；③未簽署知情同意書且依從性較差。采用SAS6.12軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，將受試者分為康艾組81例及對(duì)照組61例。兩組性別、年齡、原發(fā)部位、病理類型、病理分期、分化程度比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對(duì)照組根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南標(biāo)準(zhǔn)〔4〕進(jìn)行最佳支持治療，連續(xù)21 d?？蛋M在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合康艾注射液治療?？蛋⑸湟?0 ml，靜脈滴注21 d。試驗(yàn)用藥期間不能使用其他抗腫瘤的中、西藥物等。

1.3觀察指標(biāo) (1)比較兩組臨床療效。主要終點(diǎn)指標(biāo)：臨床癥狀，生活質(zhì)量。參照《中藥新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》2002年試用版制定消化系統(tǒng)腫瘤癥狀等級(jí)評(píng)分量表〔5〕進(jìn)行評(píng)估，①顯著改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前分值下降≥70%；②部分改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前分值下降30%～69%；③無改善：積分值無變化者，治療后中醫(yī)證候積分值比治療前分值下降<30%。采用KPS比較兩組治療前后功能狀態(tài)，KPS為降低、穩(wěn)定、提高三級(jí)，療后比療前增加10分及以上者為提高，減少10分以上者為降低，無變化者為穩(wěn)定。采用生命質(zhì)量測(cè)定量表(QLQ)-C30評(píng)價(jià)兩組生活質(zhì)量，功能子量表(軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能)、總健康狀況子量表和癥狀子量表(疲倦、惡心與嘔吐、疼痛、氣促、失眠、食欲喪失、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難)，得分越高，則癥狀越嚴(yán)重、問題越多，生活質(zhì)量越差。次要終點(diǎn)指標(biāo)：無疾病進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)，截止日期到2016年12月31號(hào)或患者發(fā)生死亡。(2)比較兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，比如胃腸道反應(yīng)、皮疹等。

表1 兩組臨床資料比較

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)，Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床癥狀改善情況 治療后，康艾組臨床癥狀總改善率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療后生活質(zhì)量比較 康艾組治療前后軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、總健康狀況呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，社會(huì)功能明顯下降(P<0.05)；治療后康艾組各功能及總健康狀況評(píng)分與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3?？蛋M治療前后疲倦、惡心嘔吐、疼痛、氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難評(píng)分呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，治療后各指標(biāo)評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組臨床癥狀改善情況〔n(%)〕

與對(duì)照組比較：1)χ2=10.059，P=0.002

表3 兩組治療前后功能子量表級(jí)總健康狀況比較分)

表4 兩組治療前后癥狀子量表評(píng)分比較

2.3兩組治療后功能狀態(tài)改善情況 康艾組治療后KPS提高、穩(wěn)定、下降率分別為56.79%、39.50%3.70%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(13.11%、57.37%、29.50%；Z=35.476，P<0.001)。

2.4次要療效 康艾組疾病進(jìn)展或死亡人數(shù)為46例，對(duì)照組為34例。康艾組、對(duì)照組中位PFS分別為264(95%CI：115～531)d、142(95%CI：81～280)d，考慮中心因素后的風(fēng)險(xiǎn)比HR為0.72(95%CI：0.48～1.06)，Log-rank檢驗(yàn)P=0.091，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？蛋M疾病死亡42例，對(duì)照組為32例?？蛋M、對(duì)照組中位OS分別為425(95%CI：185～602)d、294(95%CI：142～483)d，考慮中心因素后的風(fēng)險(xiǎn)比HR為0.74(95%CI：0.49～1.11)，Log-rank檢驗(yàn)P=0.059，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5兩組安全性評(píng)估 治療結(jié)束后總膽紅素、中性粒細(xì)胞比異常比例康艾組顯著小于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組化療不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討 論

目前，隨著腫瘤治療觀念的不斷更新，評(píng)價(jià)腫瘤的療效指標(biāo)從縮小瘤體、延長(zhǎng)生存期上轉(zhuǎn)移到提高患者生活質(zhì)量、改善患者臨床癥狀、穩(wěn)定瘤體等方面。既往文獻(xiàn)報(bào)道，近年來我國消化道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)〔6，7〕。消化系統(tǒng)腫瘤因早期臨床癥狀不明顯，易被患者忽略，至其出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)多已為中晚期。老年消化道腫瘤患者全身組織器官功能明顯衰退，對(duì)手術(shù)后創(chuàng)傷和放、化療耐受力顯著降低，治療風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加〔8〕。目前臨床化放療、靶向治療對(duì)晚期消化道腫瘤大多敏感性低且毒副作用大，患者自身免疫力較低下，導(dǎo)致其治療依從性較差，降低了患者生存時(shí)間〔9～11〕。

康艾注射液是臨床常用的中成藥注射劑，具有扶正益氣，提高機(jī)體免疫功能，其中氧化苦參堿作為康艾注射液中主要成分之一，現(xiàn)臨床諸多藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，康艾注射液可通過抑制端粒酶從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖及表達(dá)的目的〔12，13〕。對(duì)于老年晚期消化道腫瘤患者，中醫(yī)治療以辨證論治為指導(dǎo)，注重整體觀念，扶正與祛邪并舉。一方面可有效殺傷、抑制癌細(xì)胞，緩解病情，另一方面還可對(duì)患者進(jìn)行全身調(diào)理、辨證施治，改善臨床癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而提高整體療效〔14〕。本研究表明康艾注射液可有效減輕患者其臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量水平，在提高功能和總健康狀況方面治療具有一定療效，與冷霜等〔15〕文獻(xiàn)報(bào)道相似。研究證明，人參中有效的抗腫瘤成分人參多糖、人參皂苷不僅能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤功效，還能抑制腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路、活化凋亡途徑、抑制腫瘤新生血管形成。黃芪發(fā)揮抗腫瘤功效的有效成分黃芪多糖和黃芪皂苷，除了刺激淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫殺傷外，還能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期，而苦參素同樣激活凋亡相關(guān)蛋白、抑制腫瘤新生血管、干擾增殖相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤功效〔16〕。