結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者血清糖類(lèi)抗原199、癌胚抗原的表達(dá)及意義

劉龑航 劉映輝 周宇軒

(吉林省人民醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

結(jié)直腸癌是臨床上較為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，當(dāng)其發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移時(shí)，最多累及的部位是在肝臟〔1〕。結(jié)直腸癌患者否存在肝轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后及生存的重要因素。因此，能夠有效預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生對(duì)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行更有效治療具有重要意義。研究表明，15%～25%患者在首診時(shí)已存在肝轉(zhuǎn)移，而另有30%～40%患者一般在其原發(fā)灶外科切除后隨訪(fǎng)的兩年內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移〔2〕。癌胚抗原(CEA)及糖類(lèi)抗原(CA)199作為酸性糖蛋白及低聚糖腫瘤相關(guān)糖類(lèi)抗原，與多種胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，部分發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，其血清CEA及CA199均有明顯升高〔3〕。本研究探討結(jié)直腸癌患者血清CEA及CA199的表達(dá)及意義。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn)：①所選病例均經(jīng)過(guò)術(shù)后病理診斷，確診結(jié)直腸癌無(wú)誤；②均經(jīng)過(guò)影像學(xué)(如肝膽脾胰超聲、上腹部增強(qiáng) CT或MRI)檢查手段證實(shí)其發(fā)生；③術(shù)前均未接受過(guò)任何相關(guān)輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有惡性腫瘤史；②肝轉(zhuǎn)移為原發(fā)性肝臟腫瘤；③拒絕接受手術(shù)治療；④術(shù)前并未接受血清CEA及CA199檢測(cè)。選擇吉林省人民醫(yī)院2012年1月至2017年1月收治的結(jié)直腸癌患者200例，男101例，女99例，年齡29～89(中位57)歲，其中64例被證實(shí)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，其中36 例為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，28例為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。所有病例行手術(shù)治療，其中結(jié)直腸癌根治術(shù)171例(開(kāi)腹根治術(shù)136例，腔鏡下根治術(shù)35例)，姑息性切除21例，為解除梗阻行造瘺術(shù)8例?；颊咝g(shù)后行規(guī)范性化療、放療等。本研究經(jīng)吉林省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并與患者鑒定知情同意協(xié)議。

1.2CEA、CA199測(cè)定 ACS.180SE 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢測(cè)患者血清CEA、CA199含量。為了比較在CEA 及CA199聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的意義，將二者的表達(dá)情況分為CEA與CA199同時(shí)陽(yáng)性組、其中一項(xiàng)陽(yáng)性組及二者同時(shí)陰性組。

1.3隨訪(fǎng) 通過(guò)對(duì)患者術(shù)后定期復(fù)診及電話(huà)訪(fǎng)問(wèn)等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。術(shù)后隨訪(fǎng)期間，患者定期來(lái)院行體格檢查、腹部超聲、血清腫瘤標(biāo)志物等檢查，必要時(shí)予腹部增強(qiáng)CT及內(nèi)鏡檢查，術(shù)后1年內(nèi)的患者給予每3個(gè)月1次隨訪(fǎng)，3～5年內(nèi)的患者給予每6個(gè)月1次，以后每年1次隨診。本研究組內(nèi)191例(95.5%)患者得到隨訪(fǎng)，失訪(fǎng)9例(4.5%)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2、秩和檢驗(yàn)，生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，多因素危險(xiǎn)度分析采用COX回歸模型。

2 結(jié) 果

2.1血清CEA、CA199與結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系 有肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者，血清CEA陽(yáng)性表達(dá)率〔79.7%(51/64)〕明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移者〔55.1%(75/136)〕，CA199陽(yáng)性表達(dá)率〔70.3%(45/64)〕明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移者〔11.8%(16/136)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.244,P=0.001;χ2=70.376,P=0.000)。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移組CEA陽(yáng)性表達(dá)率為80.6%(29/36)與異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移組CEA陽(yáng)懷表達(dá)率〔78.6%(22/28)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.038,P=0.845)，CA199陽(yáng)性表達(dá)率為77.8%(28/36)，與異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移組〔60.7(17/28)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.197,P=0.138)。

2.2血清CEA、CA199聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的意義 CEA及CA199同時(shí)陽(yáng)性組肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80.9%(38/47)，明顯高于其中一項(xiàng)陽(yáng)性組〔(21.1%(20/95)〕和二者同時(shí)陰性組〔10.3%(6/58)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=69.277,P=0.000)。

2.3影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總生存期的預(yù)后因素 與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后可能有關(guān)的因素包括血清CA199陽(yáng)性表達(dá)、CEA陽(yáng)性表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯深度及腫瘤分化程度，COX模型多因素分析結(jié)果顯示，血清CA199(P=0.017)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.000)、腫瘤分化程度(P=0.012)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而血清CEA(P=0.210)及腫瘤侵犯深度(P=0.097 8)為非獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表1。

表1 影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的COX模型多因素分析

3 討 論

近年來(lái)，由于醫(yī)療篩查的普及和人們健康意識(shí)的增強(qiáng)，結(jié)直腸癌的早期診斷率得以提高，而且，隨著治療手段的改善，在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的規(guī)范化診療后，結(jié)直腸癌患者的死亡率也有明顯下降。即便如此，仍約有50%者在行結(jié)直腸癌根治術(shù)后不久既發(fā)生了延期肝轉(zhuǎn)移。

CEA作為一種腫瘤胚胎性抗原，其本身即是一種免疫球蛋白，在人類(lèi)胚胎初期胎兒消化系統(tǒng)，如腸道、胰腺和肝臟等器官即可檢測(cè)出CEA，而當(dāng)胎兒出生后，血清CEA濃度明顯下降。但其在成人的腫瘤組織，如結(jié)直腸癌、肺癌及胚胎性腫瘤組織中可出現(xiàn)較高表達(dá)〔4～6〕，但進(jìn)入血液總量較少，很難測(cè)出，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵襲至靜脈或淋巴管時(shí)，CEA大量入血，因此使血清中CEA含量明顯升高，當(dāng)病程發(fā)展越晚、腫瘤惡性程度越高時(shí)，其血清CEA水平就越高。CA199是由人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞株提取的一種糖蛋白，屬于低聚糖類(lèi)的腫瘤相關(guān)性抗原，當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生惡變?nèi)胙珻A199抗原從其黏附細(xì)胞表面掉落入血，因此可以通過(guò)檢測(cè)其抗原含量的變化，推測(cè)腫瘤的發(fā)生。目前在臨床上主要用于結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道惡性腫瘤的診斷〔7,8〕。作為常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，血清CEA在腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性上通常早于臨床癥狀、病理檢查及CT或MRI等輔助檢查，其敏感性可達(dá)80%以上〔9〕。Duffy等〔10〕建議結(jié)直腸癌術(shù)后，每隔2～3個(gè)月應(yīng)檢測(cè)CEA的水平，至少持續(xù)3年，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。然而，Ishizuka等〔11〕認(rèn)為，影響血清CEA水平的因素很多，包括腫瘤細(xì)胞CEA的生成率、腫瘤的部位、大小、分級(jí)、血供等，因此用術(shù)前CEA水平來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后并不那么準(zhǔn)確。本研究顯示，血清CEA、CA199陽(yáng)性患者腫瘤的惡性程度高、侵犯深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、更易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，并且生存率低，預(yù)后差，提示血清CEA、CA199可以作為判斷結(jié)直腸癌發(fā)生、肝臟轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合檢測(cè)血清CEA、CA199對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移及其總生存期更具指導(dǎo)意義。