王慶其治療胃癌前病變用藥規(guī)律分析*

王少墨楊銘王秀薇柳濤戴彥成王慶其（指導(dǎo)）

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032

2 上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203

王慶其主任中醫(yī)師系全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，長(zhǎng)期從事中醫(yī)藥治療脾胃病的臨床實(shí)踐，積有豐富的經(jīng)驗(yàn)，尤其在治療胃癌前疾病方面具有獨(dú)到心驗(yàn)，曾經(jīng)有多篇學(xué)術(shù)論文在核心期刊上發(fā)表。為了進(jìn)一步繼承和總結(jié)王慶其辨治胃癌前疾病的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，本研究擬采用回顧性研究的方法，收集王師在龍華醫(yī)院門診HIS系統(tǒng)中的處方用藥，建立結(jié)構(gòu)化病歷資料數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵網(wǎng)絡(luò)、BK算法等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，多維動(dòng)態(tài)分析、定性和定量結(jié)合研究王師臨床治療胃癌前病變的基本處方和經(jīng)驗(yàn)藥對(duì)，探討總結(jié)其治療胃癌前疾病遣方用藥的規(guī)律。

1 數(shù)據(jù)來源及特征

1.1 數(shù)據(jù)來源：采集時(shí)間為2010年1月至2012年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院門診HIS系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫，收集依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為胃癌前疾病的患者124例（胃癌前疾病包括慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、殘胃等；胃癌前病變的病理形態(tài)主要包括是胃粘膜腸上皮化生、異型上皮增生）。

1.2 數(shù)據(jù)總體概況分析：共采集到124例患者，345個(gè)處方記錄。由于門診HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫記錄中只有診斷與中藥數(shù)據(jù)，故本研究基于回顧性資料對(duì)王師治療胃癌前疾病的處方用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究。以挖掘王慶其教授治療胃癌前疾病的核心處方和經(jīng)驗(yàn)藥對(duì)為主要研究目標(biāo)。處方中共出現(xiàn)中藥267味，根據(jù)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，處方中出現(xiàn)頻率排在前30位（頻次由高到低）的藥物為：藿香、蘇梗、白術(shù)、黃連、枳殼、制半夏、瓦楞子、制香附、白芍、木香、黃芩、菝葜、甘草、佛手、焦山楂、焦六曲、茯苓、吳茱萸、竹茹、延胡索、黨參、柴胡、旋覆花、陳皮、蒲公英、熟薏苡仁、枸橘李、香櫞、郁金、桂枝。其中半夏、川連、黃芩（半夏瀉心湯）辛開苦降，黨參、白術(shù)、茯苓、甘草（四君子湯）益氣健脾，旋覆花、瓦楞子、吳茱萸降逆止酸，枳殼、香附、木香、佛手、柴胡理氣除脹，藿香、蘇?；瘽裥哑?，焦山楂、焦六曲消食化積，延胡索止痛，為其用藥基本特點(diǎn)。

2 基本方的挖掘分析

我們的研究目的是尋找有效的核心處方。處方的有效性可以幫助我們系統(tǒng)了解王慶其治療胃癌前疾病的積極作用，處方的核心性則可有助于歸納總結(jié)中醫(yī)藥治療的用藥規(guī)律，上述問題可以描述為一個(gè)復(fù)雜的組合優(yōu)化問題。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法目前作為一種新的方劑研究平臺(tái)，使對(duì)海量中醫(yī)方劑的信息進(jìn)行挖掘成為可能，國內(nèi)學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了有益的嘗試，基于我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)的分析和以往的研究經(jīng)驗(yàn)，擬采用BK算法對(duì)藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上進(jìn)行核心處方的挖掘分析。

2.1 BK算法的原理與方法：BK算法作為經(jīng)典的極大團(tuán)問題求解算法最初由Br on與Ker bosch提出，該算法運(yùn)用遞歸法求解，其優(yōu)點(diǎn)在于避免了產(chǎn)生相同團(tuán)的情況。BK算法基本原理就是根據(jù)選定的某個(gè)頂點(diǎn)，找到極大團(tuán)。找極大團(tuán)的方式就是找互為鄰居的節(jié)點(diǎn)集合。然后換個(gè)頂點(diǎn)繼續(xù)，直到所有頂點(diǎn)遍歷完成，最后通過排序甚至可以查找到整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中最大的團(tuán)[1]?！盎痉健笔侵兴幍男∪后w，在藥物配伍的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中是一些相對(duì)穩(wěn)定，較多配伍在一起的藥群或“藥對(duì)”，“基本方”的挖掘就是找到這些子群體。BK算法適用于二值化的無向網(wǎng)絡(luò)的極大團(tuán)求解，但方劑配伍網(wǎng)絡(luò)多為有權(quán)網(wǎng)絡(luò)，因此我們采用層次化的BK算法，即通過定義網(wǎng)絡(luò)支持度（suppor t=邊權(quán)重/參與建網(wǎng)的處方數(shù)），以不同的支持度對(duì)方劑配伍網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行“基本方”的發(fā)現(xiàn)。根據(jù)中醫(yī)方劑的實(shí)際情況定義“基本方”置信度(CBWN)及其α水平下的支持度(SBCα)，設(shè)整個(gè)數(shù)據(jù)集中有處方X1,X2,…Xα個(gè)，涉及藥物共n個(gè)，則“基本方”(BF)的置信度CBWN如下。其中，number是計(jì)數(shù)函數(shù)，為交集運(yùn)算，則分子項(xiàng)中表示的是“基本方”BF與處方Xi的共有藥物數(shù)占“基本方”BF藥物總數(shù)的比例。則α置信度水平下的支持度SBCα如下。

可見，CBWN與SBCα均在0～1，數(shù)值越大則“基本方”的可信度越高。CBWN反映的是“基本方”在所有處方基礎(chǔ)上的藥物構(gòu)成的可信度，如CBWN為0.8，則該數(shù)據(jù)集中的平均每張?zhí)幏骄稍摗盎痉健敝?0%的藥物參與組成；單由CBWN還不足以發(fā)現(xiàn)有效的“基本方”，因?yàn)榭赡艽嬖谶@樣一些“基本方”，它們整體的平均置信度的水平并不高，但是在局部卻擁有較高的支持度，這些方很可能代表不同的治療原則，因此本文又定義SBCα來反映基本方在α置信度水平上的支持度，如某基本方的SBC0.8為0.25，則表示在數(shù)據(jù)集中有25%的處方由該基本方的80%以上的藥物組成[2]。

2.2 數(shù)據(jù)處理及算法實(shí)現(xiàn)：復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建使用Netdr aw2.0軟件，BK算法采用基于MATLAB的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析工具箱；網(wǎng)絡(luò)信息統(tǒng)計(jì)及分析采用MATLAB編程。

2.3 結(jié)果與分析：本研究中根據(jù)王慶其教授處方的平均用藥數(shù)及網(wǎng)絡(luò)的支持度，取α=0.8，并在支持度0.10～0.12下，運(yùn)用BK算法對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基本方的CBWN與SBC0.8顯示一定的正相關(guān)性。

表1 各基本方置信度與中藥組成

由表1可見，較低的支持度可以發(fā)現(xiàn)基本方較多的藥味數(shù)，但是CBWN與SBC0.8值較低。較低的含藥數(shù)有相對(duì)較高的CBWN與SBC0.8，而含藥數(shù)對(duì)CBWN有顯著影響。5～6味基本方的CBWN與SBC0.8相對(duì)較高，由于數(shù)據(jù)庫缺乏癥狀、證型數(shù)據(jù)，根據(jù)隨師抄方，王慶其教授口授經(jīng)驗(yàn)及以藥測(cè)證可知，白術(shù)、茯苓、薏苡仁、枳殼、香附等健脾理氣，藿香、紫蘇梗等化濕醒脾，焦山楂、焦六曲消食化積，延胡索止痛，菝葜、蒲公英等清熱解毒，為其主要辨證用藥經(jīng)驗(yàn)，主要針對(duì)萎縮性胃炎的痞滿脹痛癥狀。同時(shí)以健脾理氣為君藥，藿香、蘇?；瘽裥哑槭滓羰顾帲涑霈F(xiàn)頻率最高，可知其配伍的重要性。

8～11味的基本方共7張，其CBWN與SBC0.8相對(duì)較低，但更符合王師的臨床實(shí)際用藥并且與5～6味的處方用藥規(guī)律有明顯的不同。此7張基本方共享藥味較多，其臨床主治較為明確，主要針對(duì)臨床較為多見的萎縮性胃炎和糜爛性胃炎或伴有反流性食管炎的患者，以嘈雜、泛酸、口苦、痞滿為主要癥狀。其中半夏、黃連、黃芩（半夏瀉心湯）為其主要組成，王師認(rèn)為，半夏配黃連可治脾胃升降失司，寒熱錯(cuò)雜于中，心下痞，滿而不痛，惡心嘔吐，腸鳴下利，現(xiàn)代臨床治療各種消化系統(tǒng)疾病如各種胃炎、十二指腸炎、潰瘍病、結(jié)腸炎、痢疾、消化不良、胃下垂。旋覆花、代赭石取旋覆代赭湯意，并配以竹茹或姜竹茹、煅瓦楞子、吳茱萸等降逆止酸，主要針對(duì)臨床胃鏡檢查結(jié)果為反流性食管炎伴有泛酸癥狀的患者。黃連與吳茱萸相配（左金丸）主治肝火犯胃，脘脅疼痛，口苦嘈雜，嘔吐酸水等癥。

3 討論

中醫(yī)學(xué)經(jīng)歷數(shù)千年的臨床實(shí)踐磨礪，形成了獨(dú)立的理論和診療體系，并且其臨床療效是不可否認(rèn)的。以往的研究結(jié)果往往停留于數(shù)字層面，期望以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代技術(shù)來解釋中醫(yī)理論，其結(jié)論與中醫(yī)學(xué)的實(shí)際理論相脫節(jié)，甚至南轅北轍。根據(jù)我們研究團(tuán)隊(duì)以往采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究名老中醫(yī)專家的經(jīng)驗(yàn)方的研究經(jīng)驗(yàn)[2-3]，運(yùn)用BK算法、遺傳算法等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，取得了一定的結(jié)果，并且得到了名老中醫(yī)的肯定。因此，我們認(rèn)為數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是研究傳承名老中醫(yī)專家的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)的重要手段。

通過對(duì)本研究收集整理的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示5～6味的6張基本方的共享藥物較多相同，根據(jù)王師用藥經(jīng)驗(yàn)判斷，此類基本方中的藥物大多為治療胃癌前病變的佐使藥物，并沒有出現(xiàn)我們期望的不同證型的較為完整的核心配伍用藥。8～11味的7張基本方共享藥物較多相同，雖然由于藥味增加引起支持度的降低，但結(jié)果較為滿意，從中可窺見王師辨證用藥的一些特點(diǎn)，如半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、左金丸等核心配伍。其用藥規(guī)律和特點(diǎn)可歸納為：①半夏、黃連、黃芩（半夏瀉心湯）辛開苦降，清脾胃濕熱，調(diào)節(jié)脾胃的升降氣機(jī)；②旋覆花、代赭石（旋覆代赭湯）、姜竹茹降逆止嘔，并配以黃連、吳茱萸（左金丸）、煅瓦楞、海螵蛸、生牡蠣止酸，主治泛酸癥或反流性食管炎；③莪術(shù)、蛇舌草、石見穿、藤梨根、菝葜等清熱解毒，活血散結(jié)；④枳殼、制香附、木香、藿香、紫蘇梗等利氣和胃。

另外，值得指出的是，分析結(jié)果顯示黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草（五君子湯）中白術(shù)與茯苓配伍出現(xiàn)率較高，而黃芪、黨參的實(shí)際使用頻率分別為49次和70次，居于前列，當(dāng)屬常用藥物，這與上述用藥規(guī)律稍有出入，為我們提出了數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)差異性的思考，如何看待和選擇計(jì)算結(jié)果與經(jīng)驗(yàn)的問題？反觀上述挖掘的基本方的用藥構(gòu)成，以辛開苦降、降逆止酸、活血解毒散結(jié)為主，以方測(cè)證可知此類患者臨床主癥往往以痞滿脹痛、泛酸、嘈雜為主。王師認(rèn)為該病辨證以虛實(shí)兼夾為多見，根據(jù)“六腑以通為用”及“祛邪即所以安正”的治療法則，治療中以通腑祛邪為先，再繼以健脾安胃。臨證時(shí)，一般在三診、四診后患者的脹滿、泛酸等實(shí)證癥狀緩解后，再以補(bǔ)氣健脾的五君子湯治其本，并鞏固療效。由此，統(tǒng)計(jì)結(jié)果完全符合王老師的臨床實(shí)際用藥特點(diǎn)，與我們以往整理老師臨床用藥經(jīng)驗(yàn)基本一致[4-9]，并且體現(xiàn)了本研究所使用的BK算法有別于以往研究中常用的頻數(shù)分析、聚類分析等算法的優(yōu)越性，此結(jié)果的出現(xiàn)是由于患者的疾病處于不同的階段和不同的證型所致，是辨證論治的結(jié)果。

本次回顧性資料的研究，為我們進(jìn)一步的研究計(jì)劃奠定了基礎(chǔ)。本研究是針對(duì)胃癌前病變與藥物關(guān)系的研究，只能提取名老中醫(yī)專家的經(jīng)驗(yàn)方，而我們更希望找到具有臨床療效的經(jīng)驗(yàn)方。因此，我們計(jì)劃較為全面記錄老師臨床用藥數(shù)據(jù)，包括癥狀、辨證資料、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，從癥-證-藥-效方面，多層次地挖掘名老中醫(yī)的有效經(jīng)驗(yàn)方是以后的研究目標(biāo)。

總而言之，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)傳承研究中具有一定的實(shí)效性和科學(xué)性，同時(shí)，如何采取有效的手段和引入科學(xué)的參數(shù)更好地闡釋名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)是我們的研究方向。