右美托咪定對(duì)頑固性癌痛的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛效果觀察

徐慧勝 徐 慧 王 建

晚期惡性腫瘤治療的目的主要是減少痛苦，消除焦慮、恐慌等不良心理，改善患者的生存質(zhì)量。癌痛是晚期惡性腫瘤常見癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康，引發(fā)睡眠障礙，加重焦慮、煩躁等負(fù)性情緒，導(dǎo)致生存質(zhì)量顯著下降[1-2]。1982年，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出癌痛的三階梯療法，目前已經(jīng)在世界范圍內(nèi)受到廣泛認(rèn)可。經(jīng)三階梯方案規(guī)范治療后，80%以上的癌痛患者疼痛得到有效控制，但仍有部分患者疼痛不能緩解，稱為難治性癌痛或頑固性癌痛[3]。阿片類藥物是晚期癌痛患者最常使用的鎮(zhèn)痛藥物，但長期大量應(yīng)用易引發(fā)一系列不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者耐受性下降[4]。為減少阿片類藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)保證鎮(zhèn)痛效果，臨床在使用阿片類藥物治療的同時(shí)多聯(lián)合其他藥物治療，其中右美托咪定應(yīng)用十分廣泛[5]。本研究在采用嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量右美托咪定，觀察其對(duì)頑固性癌痛的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年12月—2017年2月我院收治的頑固性癌痛患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡35～84歲，平均（63.1±10.3）歲；平均口服鹽酸羥考酮緩釋片（80.52±10.46）mg，每 12h 1次；其中胃癌 7 例，肺癌7例，肝癌5例，直腸癌4例，卵巢癌3例，乳腺癌3例，胰腺癌1例。治療組30例，男16例，女14例；年齡 34～85 歲，平均（61.8±9.6）歲；平均口服鹽酸羥考酮緩釋片（81.37±11.32）mg，每 12h 1 次；其中胃癌 8例，肺癌5例，肝癌4例，直腸癌5例，卵巢癌4例，乳腺癌4例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理檢查確診為晚期惡性腫瘤[6]；（2）年齡＞18 歲；（3）存在全身或廣泛區(qū)域轉(zhuǎn)移，無放化療、手術(shù)指征；（4）預(yù)計(jì)生存期＞1個(gè)月；（5）予口服鹽酸羥考酮緩釋片等藥物三階梯規(guī)范化治療后效果不佳，即爆發(fā)痛＞3次/天，疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）≥4 分[6]，（6）鹽酸羥考酮緩釋片口服劑量為60～100mg，每12h 1次，增加口服劑量，疼痛仍無法緩解[7]；（7）臨床表現(xiàn)為劇烈的腹部、胸部或盆腔疼痛；（8）對(duì)該研究知情，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩（心率＜60 次/min）[8-9]；（2）對(duì)嗎啡或右美托咪定過敏；（3）合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾?。唬?）合并精神異常、認(rèn)知障礙等，不配合鎮(zhèn)痛效果評(píng)估。

2 方法

2.1 治療方法 采用臨床上常用的首次量（負(fù)荷量）+背景劑量+自控給藥行靜脈自控鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥配制方法：治療組為鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，批號(hào)150609-1，規(guī)格1mL:100mg）1000mg+右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào) 15110132，規(guī)格 2mL：200μg）400μg+0.9%生理鹽水（安徽雙鶴藥業(yè)有限公司，批號(hào)1510124K，規(guī)格250mL∶2.25g）200mL；對(duì)照組為鹽酸嗎啡注射液1000mg+0.9%生理鹽水200mL。兩組藥物均使用自控鎮(zhèn)痛泵（江蘇人先無線鎮(zhèn)痛泵系統(tǒng)REHN（11）-206，最小注射速度0.1mL/h）。首先根據(jù)患者口服藥物劑量，換算出24h嗎啡針劑總量（24h嗎啡針劑總量≈50%鹽酸羥考酮緩釋片日口服劑量）[10]，并據(jù)以上數(shù)據(jù)設(shè)置無線鎮(zhèn)痛泵參數(shù)。具體參數(shù)：首次量為患者當(dāng)日10%嗎啡總劑量；背景輸注劑量為當(dāng)日嗎啡針劑總量，以勻速輸注；當(dāng)爆發(fā)痛發(fā)生時(shí)，采用10%當(dāng)日嗎啡總劑量作為解救劑量，1h最大極量為30%當(dāng)日嗎啡總劑量。啟動(dòng)鎮(zhèn)痛泵后，及時(shí)評(píng)估鎮(zhèn)痛效果并調(diào)節(jié)輸注參數(shù)。常規(guī)監(jiān)測心電圖、呼吸、血壓、血氧飽和度等。當(dāng)心率＜50次/min時(shí)，給予硫酸阿托品注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，批號(hào)1509221，規(guī)格1mL∶0.5mg）0.5mg靜注；當(dāng)血壓降低＞基礎(chǔ)血壓20%時(shí)，給予鹽酸麻黃堿注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，批號(hào)151101-2，規(guī)格1mL∶30mg）5mg靜注；當(dāng)呼吸頻率＜10次/min或血氧飽和度＜90%時(shí)，降低給藥劑量或暫停給藥、吸氧或給予輔助呼吸。

2.2 觀察指標(biāo) （1）疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛效果，總分 0～10 分，評(píng)分越高疼痛越顯著[11]。（2）Ramsay評(píng)分[12]評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜效果，總分1～6分，1分為清醒，6分為過度鎮(zhèn)靜，強(qiáng)力搖動(dòng)無反應(yīng)，評(píng)分越高鎮(zhèn)靜越明顯。（3）統(tǒng)計(jì)兩組患者用藥期間30min內(nèi)入睡、覺醒＞1次例數(shù)、爆發(fā)痛次數(shù)以及10d嗎啡用量。（4）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[13]評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量，總分0～21分，評(píng)分越高睡眠越差。PSQI評(píng)分＞7分表明存在睡眠障礙。（5）統(tǒng)計(jì)兩組治療10d內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心嘔吐、瘙癢、心動(dòng)過緩、嗜睡等。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件處理數(shù)據(jù)，其中計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組患者給藥前后各時(shí)點(diǎn)NRS評(píng)分比較 兩組給藥后 2、4、24、48h、10d NRS 評(píng)分較給藥前均有顯著降低（P＜0.01），但兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組頑固性癌痛患者給藥前后各時(shí)點(diǎn)NRS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組頑固性癌痛患者給藥前后各時(shí)點(diǎn)NRS評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前 2h 比較，*P＜0.01；NRS：疼痛數(shù)字評(píng)分法

組別治療組對(duì)照組例數(shù)30 30 t P給藥前2h 6.82±0.52 6.76±0.49 0.460＞0.05給藥后2h 2.42±0.37*2.48±0.42*0.587＞0.05給藥后4h 3.12±0.56*3.04±0.47*0.599＞0.05給藥后24h 2.86±0.43*2.92±0.32*0.613＞0.05給藥后48h 2.77±0.57*2.99±0.36*0.650＞0.05給藥后10d 2.38±0.46*2.45±0.50*0.624＞0.05

表2 兩組頑固性癌痛患者給藥后各時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組頑固性癌痛患者給藥后各時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01

組別治療組對(duì)照組給藥前2.54±0.12 2.55±0.11 0.337＞0.05例數(shù)30 30 t P給藥后2h 2.25±0.18*1.79±0.34*6.549＜0.01給藥后4h 2.54±0.27 1.48±0.39*12.239＜0.01給藥后24h 2.78±0.30*2.16±0.57*5.272＜0.01給藥后48h 2.64±0.45*2.07±0.62*4.075＜0.01給藥后10d 2.59±0.51 2.02±0.43*5.132＜0.01

表3 兩組頑固性癌痛患者用藥期間30min內(nèi)入睡、覺醒＞1次、爆發(fā)痛次數(shù)、10d嗎啡用量比較

3.2 兩組患者給藥后各時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較

治療組給藥后 2、4、24、48h、10d Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分較對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)均顯著增加（P＜0.01）。見表2。

3.3 兩組用藥期間30min內(nèi)入睡、覺醒＞1次例數(shù)、爆發(fā)痛次數(shù)、10d嗎啡用量比較 治療組用藥期間30min內(nèi)入睡占比為86.67%，顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組覺醒＞1次占比16.67%，顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組用藥期間平均每日爆發(fā)痛次數(shù)、10d嗎啡用量均顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）。見表3。

3.4 兩組患者治療前后睡眠障礙發(fā)生率比較 治療組治療前后睡眠障礙發(fā)生率分別為18例（60.00%）和6例（20.00%），對(duì)照組治療前后睡眠障礙發(fā)生率分別為17例（56.67%）和14例（46.67%），治療組治療后睡眠障礙發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=4.800，P＜0.05）。

3.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療組惡心嘔吐、便秘發(fā)生率均為10.00%，與對(duì)照組比較均顯著降低（P＜0.05，P ＜0.01）； 治療組心 動(dòng)過緩 發(fā) 生 率 為20.00%，與對(duì)照組比較顯著上升（P＜0.05）；兩組嗜睡、尿潴留、低血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 4。

4 討論

頑固性癌痛患者多伴有無法忍受的疼痛，癌痛患者在忍受疼痛的同時(shí)，多可伴睡眠障礙、煩躁、譫妄、焦慮等，可對(duì)生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[14]。因此，在對(duì)頑固性癌痛患者給予鎮(zhèn)痛處理的同時(shí)，應(yīng)兼顧鎮(zhèn)靜、改善焦慮、睡眠障礙等伴隨癥狀。在鎮(zhèn)痛治療上，雖然阿片類藥物不良反應(yīng)較多，但因其給藥方便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)，目前仍是最常使用的鎮(zhèn)痛藥物[15-16]。靜脈自控鎮(zhèn)痛作為一種新型給藥方法，相對(duì)于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛給藥方法優(yōu)勢明顯[17-18]，患者可根據(jù)自身情況調(diào)整給藥劑量，有效防止了血藥濃度波谷、波峰導(dǎo)致的鎮(zhèn)痛不全或過度鎮(zhèn)痛；醫(yī)務(wù)人員的工作量也相應(yīng)減少。本研究兩組患者在行靜脈自控鎮(zhèn)痛給藥后2、4、24、48h、10d NRS 評(píng)分均顯著低于給藥前（P＜0.01），表明靜脈自控鎮(zhèn)痛能起到有效的鎮(zhèn)痛作用。

表4 兩組頑固性癌痛患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

右美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，屬新型腎上腺素能激動(dòng)劑，可通過選擇性地結(jié)合α2腎上腺素能受體，從而起到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果[19]。既往研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物聯(lián)合右美托咪定可減少阿片藥物約30%～50%的用量，且能提高鎮(zhèn)痛效果，增強(qiáng)患者的耐受性[20]。右美托咪定具有一定的鎮(zhèn)痛作用，在與阿片類藥物聯(lián)合使用時(shí)可發(fā)揮協(xié)同作用，減輕由疼痛導(dǎo)致的不良情緒及睡眠障礙，減少阿片類藥物劑量，從而減少由阿片類藥物引起的不良反應(yīng)[21-22]。本研究顯示，治療組患者給藥后 2、4、24、48h、10d Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），提示右美托咪定鎮(zhèn)靜作用明顯，能有效緩解患者的焦慮、緊張等不良心理。原因主要是右美托咪定能激動(dòng)α2腎上腺素受體，對(duì)大腦腦干藍(lán)斑核突觸后神經(jīng)產(chǎn)生負(fù)反饋抑制，使覺醒下降，從而形成類似于生理睡眠的效應(yīng)[23]。另外，本研究中治療組10d嗎啡用量顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），其原因與右美托咪定具有的輔助鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。右美托咪定和嗎啡的作用機(jī)制不同，因此兩者具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用[24]。治療組患者用藥期間30min內(nèi)入睡占比顯著高于對(duì)照組，覺醒＞1次占比顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），平均每日爆發(fā)痛次數(shù)顯著少于對(duì)照組（P＜0.01）。另外，治療組治療后睡眠障礙發(fā)生率相對(duì)于對(duì)照組治療后有顯著降低（P＜0.05）。這些均提示右美托咪定復(fù)合嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛能有效提高鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果，從而顯著改善患者的睡眠質(zhì)量。

嗎啡鎮(zhèn)痛過程中易引起便秘、惡心嘔吐等，本研究結(jié)果顯示治療組患者惡心嘔吐、便秘發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01），這可能與右美托咪定有效減少了嗎啡用量有關(guān)，同時(shí)右美托咪定本身也能減少惡心嘔吐的發(fā)生[25]。治療組患者心動(dòng)過緩發(fā)生率則顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），這可能與右美托咪定對(duì)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用有關(guān)。但治療組在聯(lián)合右美托咪定治療后，嗜睡發(fā)生率與對(duì)照組相比有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組共8例患者嗜睡發(fā)生在給藥后12h以內(nèi)且均處于輕度嗜睡狀態(tài)，減少25%背景輸注劑量，癥狀即改善。此外本研究調(diào)整鎮(zhèn)痛泵給藥劑量較為及時(shí)，兩組患者治療過程中并未出現(xiàn)呼吸抑制。適度鎮(zhèn)靜、減緩心率有利于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，減少心肌耗氧量，增強(qiáng)患者的舒適度，但藥物使用劑量增大的同時(shí)也應(yīng)警惕發(fā)生過度鎮(zhèn)靜。

綜上所述，右美托咪定可減少頑固性癌痛患者嗎啡用量，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，減少由嗎啡引起的惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，提高患者的睡眠質(zhì)量。但因右美托咪定易引起心動(dòng)過緩，使用過程中需加強(qiáng)監(jiān)測，以提高用藥的安全性，嗎啡與右美托咪定何種使用劑量、給藥速度更有效、安全，后續(xù)仍有待進(jìn)一步研究。