骨科手術(shù)患者繼發(fā)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素研究

周松杰姜躍國(guó)蔡萬(wàn)松 張 斌 莊云強(qiáng)

作者單位：1浙江省寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院骨科（寧波315500）；2浙江省寧波市第六醫(yī)院骨科（寧波315040）

當(dāng)前骨科手術(shù)具有無(wú)菌要求高、體位擺放繁多、器械種類復(fù)雜、手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)、異物植入、毗鄰組織多、創(chuàng)傷性大的特點(diǎn)[1-2]。隨著骨科手術(shù)適應(yīng)范圍不斷拓展，對(duì)患者循環(huán)、呼吸、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)功能均產(chǎn)生不同程度影響，甚至影響患者的心理功能[3]。其中，骨科手術(shù)所繼發(fā)的術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）近年來(lái)屢見(jiàn)不鮮[3-4]。POCD為急性發(fā)作的精神紊亂綜合征，概念涵蓋術(shù)后出現(xiàn)的人格、社交、認(rèn)知、生活能力退化，典型臨床表現(xiàn)為焦慮、人格改變、記憶受損、定向及感知障礙。POCD若得不到及時(shí)有效的干預(yù)，極易進(jìn)展為各型癡呆[3，5]，危害患者健康，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。當(dāng)前臨床普遍認(rèn)為器官儲(chǔ)備功能降低、手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉打擊、術(shù)后疼痛應(yīng)激為骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的潛在誘因。本研究盡可能完善骨科手術(shù)患者圍手術(shù)期的相關(guān)臨床資料，以獲取繼發(fā)POCD的影響因素，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院2015年2月—2017年5月期間收治的骨科手術(shù)患者413例為觀察隊(duì)列，男289例，女124例；平均年齡（48.56±11.56）歲。本研究符合《赫爾辛基宣言》及中國(guó)臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)法規(guī)，并由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；所有納入研究隊(duì)列的骨科手術(shù)患者均由本人或授權(quán)家屬于初診時(shí)簽署知情同意書，獲取各項(xiàng)麻醉及手術(shù)同意書的過(guò)程均符合臨床試驗(yàn)研究的質(zhì)量管理規(guī)范要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)[6-10]納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨科手術(shù)指征明確，于本院完成外科手術(shù)治療；（2）年齡≥18歲、診療資料完整、圍手術(shù)期各項(xiàng)臨床干預(yù)措施大致相同；（3）自愿參加本次研究，具備基本的理解及言語(yǔ)表達(dá)能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非原發(fā)骨科手術(shù)；（2）合并對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的疾?。杭毙?陳舊性腦卒中、急性/陳舊性腦外傷；（3）合并對(duì)精神狀態(tài)產(chǎn)生影響的疾?。簢?yán)重肝腎功能障礙、常年酒精嗜好、長(zhǎng)期精神藥物服用依賴史；（4）合并對(duì)評(píng)定依據(jù)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表產(chǎn)生影響的疾?。赫Z(yǔ)言障礙、視覺(jué)障礙、聽(tīng)覺(jué)障礙、文盲；（5）其他手術(shù)及麻醉禁忌癥的患者。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 如受試者在手術(shù)后7日內(nèi)出現(xiàn)以下情況予剔除：（1）合并各類手術(shù)及麻醉并發(fā)癥；（2）術(shù)后病情發(fā)生急驟變化（包括死亡）以至對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生干擾；（3）患者于相應(yīng)窗口期內(nèi)因主觀/客觀原因要求離院。

1.4 資料搜集內(nèi)容 （1）性別、年齡、受教育年限，計(jì)算患者的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；（2）結(jié)合患者的體質(zhì)情況及手術(shù)危險(xiǎn)性，進(jìn)行美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologists，ASA）標(biāo)準(zhǔn)[10]分級(jí)評(píng)判；（3）依據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部于2009年出臺(tái)的《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》[10]中對(duì)骨科手術(shù)制定的分級(jí)管理?xiàng)l例，明確相應(yīng)的手術(shù)級(jí)別；（4）患者是否為急診手術(shù)、是否同意使用超前鎮(zhèn)痛、手術(shù)類別是否需要全身麻醉；（5）手術(shù)中相關(guān)情況：耗時(shí)、術(shù)中失血量、術(shù)中是否低血壓（術(shù)中平均動(dòng)脈壓是否低于基礎(chǔ)值的1/3）；（6）手術(shù)后相關(guān)情況（術(shù)后6h內(nèi)）：視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）[11]，使用熒光定量法測(cè)定降鈣素原（procalcitonin，PCT）含量、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP）含量，使用直接法以細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）含量；（7）觀察所有患者術(shù)后7天內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)歸情況，觀察方式為逐日同時(shí)段進(jìn)行MMSE量表[9]評(píng)分，觀察終點(diǎn)事件為骨科手術(shù)患者繼發(fā)POCD/未繼發(fā)POCD。POCD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-8]：由專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前1天及術(shù)后7天的MMSE評(píng)分以量化認(rèn)知功能評(píng)定，患者術(shù)后評(píng)分較術(shù)前評(píng)分比較≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷。

1.5 研究方法 以受試者的各項(xiàng)臨床資料包括一般情況、受教育年限、BMI、手術(shù)分級(jí)、ASA分級(jí)、手術(shù)相關(guān)情況、是否超前鎮(zhèn)痛、術(shù)中情況、術(shù)后VAS評(píng)分、術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查等相關(guān)情況為協(xié)變量，以術(shù)后7日內(nèi)繼發(fā)POCD為結(jié)局事件，依次應(yīng)用單變量和多變量分析構(gòu)建Cox回歸多因素模型，評(píng)判各項(xiàng)變量對(duì)于不良預(yù)后事件的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用ACCESS軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用雙次錄入法以完成數(shù)據(jù)核查與邏輯糾錯(cuò)。本研究的數(shù)據(jù)處理基于SPSS21.0軟件包完成，設(shè)定雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示。計(jì)數(shù)資料以率（rate）及構(gòu)成比（CR）表示。通過(guò)Cox回歸模型對(duì)受試者的各項(xiàng)臨床因素進(jìn)行單因素分析。通過(guò)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）對(duì)回歸模型進(jìn)行整體檢驗(yàn)，以進(jìn)一步明確各項(xiàng)影響因素對(duì)于繼發(fā)不良預(yù)后事件的評(píng)判效能?；谧罴杨A(yù)測(cè)截點(diǎn)對(duì)納入樣本進(jìn)行分組，使用Kaplan-Meier生存曲線以驗(yàn)證最佳的預(yù)測(cè)截點(diǎn)對(duì)于預(yù)后隨訪情況的評(píng)判效果。

2 結(jié)果

413例患者術(shù)后7天內(nèi)繼發(fā)POCD 23例，390例患者于相應(yīng)時(shí)間窗內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)異常。

2.1 413例骨科手術(shù)患者圍手術(shù)期臨床資料 患者圍手術(shù)期臨床資料見(jiàn)表1。

表1 413例骨科手術(shù)患者圍手術(shù)期臨床資料

2.2 413例骨科手術(shù)患者繼發(fā)POCD的影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、BMI、手術(shù)分級(jí)、超前鎮(zhèn)痛、全身麻醉、手術(shù)耗時(shí)、術(shù)后VAS評(píng)分、術(shù)后PCT含量為骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的影響因素（P＜0.05）。將單因素模型中P＜0.05的協(xié)變量代入多變量模型，分析與本研究預(yù)后轉(zhuǎn)歸呈獨(dú)立相關(guān)性的指標(biāo)。結(jié)果顯示，骨科手術(shù)患者繼發(fā)POCD的獨(dú)立影響因素為年齡（HR=1.339，P＜0.05）、手術(shù)分級(jí)四級(jí)（HR=1.538，P＜0.05）、超前鎮(zhèn)痛（HR=0.732，P＜0.05）、手術(shù)耗時(shí)（HR=1.321，P＜0.05）、術(shù)后 VAS 評(píng)分（HR=1.542，P＜0.05）、術(shù)后 PCT 含量（HR=1.406，P＜0.05）。其中超前鎮(zhèn)痛為保護(hù)性因素，其余5項(xiàng)為危險(xiǎn)性因素：（1）骨科手術(shù)患者的年齡每增加1歲，術(shù)后繼發(fā)POCD的幾率增加33.90%；（2）相比骨科手術(shù)分級(jí)為二級(jí)及以下的患者，四級(jí)手術(shù)的患者繼發(fā)POCD的幾率為其1.538倍；（3）相比術(shù)前接受超前鎮(zhèn)痛的患者，不接受超前鎮(zhèn)痛的骨科手術(shù)患者繼發(fā)POCD的幾率為其0.732倍；（4）骨科手術(shù)患者的手術(shù)耗時(shí)每增加1h，術(shù)后繼發(fā)POCD的幾率增加32.10%；（5）骨科手術(shù)患者的術(shù)后VAS評(píng)分每增加1分，術(shù)后繼發(fā)POCD的幾率增加54.20%；（6）骨科手術(shù)患者的術(shù)后PCT含量每增加1ng/mL，術(shù)后繼發(fā)POCD的幾率增加40.60%；見(jiàn)表 2。

表2 骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的影響因素分析

2.3 影響因素對(duì)于繼發(fā)POCD的預(yù)測(cè)價(jià)值 通過(guò)ROC曲線以進(jìn)一步明確各項(xiàng)影響因素對(duì)于骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的預(yù)測(cè)效能。以前述獨(dú)立影響因素中的連續(xù)性變量為評(píng)判結(jié)局事件的影響性指標(biāo)、以患者繼發(fā)POCD為結(jié)局事件，繪制ROC曲線，見(jiàn)圖1。基于ROC曲線得到各項(xiàng)指標(biāo)的曲線下面積、95%置信區(qū)間，并依據(jù)曲線最接近左上端確定相應(yīng)指標(biāo)的最佳截點(diǎn)，根據(jù)易用性原則對(duì)結(jié)果進(jìn)行微調(diào)以獲取評(píng)判預(yù)后轉(zhuǎn)歸的臨界值，從而驗(yàn)證其應(yīng)用性：（1）年齡對(duì)于骨科手術(shù)繼發(fā)POCD具有顯著預(yù)測(cè)效果（P＜0.05），其臨界值取61.42歲可獲取最佳預(yù)測(cè)敏感性及特異度；（2）手術(shù)耗時(shí)對(duì)于骨科手術(shù)繼發(fā)POCD具有顯著預(yù)測(cè)效果（P＜0.05)，其臨界值取3.06h可獲取最佳預(yù)測(cè)敏感性及特異度；（3）術(shù)后VAS評(píng)分對(duì)于骨科手術(shù)繼發(fā)POCD具有顯著預(yù)測(cè)效果（P＜0.05），其臨界值取3.74分可獲取最佳預(yù)測(cè)敏感性及特異度；（4）術(shù)后PCT含量對(duì)于骨科手術(shù)繼發(fā)POCD不具有顯著預(yù)測(cè)效果（P=0.202）。見(jiàn)表3。

圖1 基于各項(xiàng)獨(dú)立影響因素預(yù)測(cè)骨科手術(shù)患者術(shù)后繼發(fā)POCD風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線（危險(xiǎn)性因素）

3 討論

POCD為多因素誘發(fā)的臨床并發(fā)癥，致病機(jī)制復(fù)雜，無(wú)法通過(guò)動(dòng)物模型完美模擬其病理生理學(xué)改變[12]，為基礎(chǔ)研究的深入開(kāi)展增加了困難。本研究顯示：（1）Cox回歸分析顯示，骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的風(fēng)險(xiǎn)模型由年齡、手術(shù)分級(jí)四級(jí)、超前鎮(zhèn)痛、手術(shù)耗時(shí)、術(shù)后VAS評(píng)分、術(shù)后PCT含量組成，其中超前鎮(zhèn)痛為保護(hù)性因素，其余因素為危險(xiǎn)性因素；（2）ROC曲線顯示，年齡≥61.42歲、手術(shù)耗時(shí)≥3.06h、術(shù)后VAS評(píng)分≥3.74分為骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的臨界指標(biāo)，具有更顯著的評(píng)判效能。隨著骨科手術(shù)患者年齡的逐漸增大，受試者對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉打擊等侵襲因素所造成的氧化損傷、糖脂代謝異常，神經(jīng)元水腫及脫髓鞘改變的抵御能力逐漸下降[13]，因而易于誘發(fā)圍手術(shù)期神經(jīng)-精神功能受損；盡可能縮短手術(shù)耗時(shí)對(duì)于降低POCD發(fā)病率具有重要意義，縮短手術(shù)時(shí)程不僅可降低創(chuàng)傷打擊，避免炎性介質(zhì)大量釋放；也可以有效減少鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的攝入，降低各類麻醉藥物誘發(fā)POCD的潛在風(fēng)險(xiǎn)[14]；骨科手術(shù)所致疼痛機(jī)制主要為各種機(jī)械性、炎癥性刺激使外周感受器形成神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)脊髓背根神經(jīng)節(jié)及脊髓背角傳向丘腦，再經(jīng)丘腦皮質(zhì)束到達(dá)中央后回感覺(jué)區(qū)，從而在中樞神經(jīng)元產(chǎn)生痛覺(jué)[15-16]，嚴(yán)重的術(shù)后疼痛影響患者的生理功能恢復(fù)。如能術(shù)前采用超前鎮(zhèn)痛用于抑制外周神經(jīng)及中樞神經(jīng)敏化，控制刺激信號(hào)傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的幅度和刺激程度，可有效維持圍手術(shù)期各項(xiàng)生理指標(biāo)的平穩(wěn)過(guò)渡[17]。

表3 影響因素用于評(píng)判骨科手術(shù)繼發(fā)POCD的ROC曲線相關(guān)參數(shù)

本研究存在不足：（1）限于部分患者費(fèi)用問(wèn)題及醫(yī)療保險(xiǎn)審核政策，部分實(shí)驗(yàn)室檢查難以開(kāi)展（尿液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)）或難以反復(fù)檢查（炎性標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物）；（2）本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于單個(gè)醫(yī)療中心，相應(yīng)結(jié)論是否具有普遍性應(yīng)用價(jià)值，還需基于其他醫(yī)院平臺(tái)上，進(jìn)行多中心、前瞻性的研究加以驗(yàn)證；（3）本研究為確保足夠樣本量，將相應(yīng)時(shí)段內(nèi)所有骨科手術(shù)病例均納為樣本量，并沒(méi)有針對(duì)不同疾病譜進(jìn)行分類，因此數(shù)據(jù)存在一定異質(zhì)性，若按照疾病譜進(jìn)行分類，樣本量勢(shì)必不足，對(duì)于統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生影響。