艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清炎癥因子及骨代謝的影響

陳 堅(jiān) 丁振華 劉 堅(jiān)

作者單位：浙江省麗水市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（麗水 323000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹伴疼痛或晨僵等，如果不及時(shí)治療，兩年致殘率高達(dá)50%[1]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者出現(xiàn)多系統(tǒng)及多器官病變，嚴(yán)重影響工作和生活，降低生活質(zhì)量。甲氨蝶呤是臨床公認(rèn)的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)藥物，具有明確的療效且安全性較高，但仍存在治療后療效不佳或完全無效的結(jié)果[2]。艾拉莫德作為治療RA的一種新藥，最快4～6周即可起效，具有緩解RA癥狀、促進(jìn)關(guān)節(jié)損傷恢復(fù)、糾正免疫功能異常的作用；可明顯改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀和體征，提高生活質(zhì)量，并且與其他傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比安全性更好[3]。本研究采用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者取得良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年1月我院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組60例，男22例，女38例；年齡 18～63 歲，平均（45.7±5.4）歲；病程 1～11年，平均（6.9±2.1）年；美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College Radiology，ACR）分級(jí)：Ⅱ級(jí) 6例，Ⅲ級(jí) 35例，Ⅳ級(jí) 9例。觀察組60例，男20例，女40例；年齡19～61歲，平均（45.9±4.8）歲；病程 1～12年，平均（7.2±2.0）年；ACR分級(jí)：Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)36例，Ⅳ級(jí)9例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；所有患者均符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；ACR關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅳ[5]；對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；妊娠及哺乳期者；長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素治療RA，且在本研究前至少1個(gè)月內(nèi)未停用藥物；心內(nèi)膜炎等其他自身免疫性疾??；重疊其他風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼掩、干燥綜合癥、嚴(yán)重的膝骨關(guān)節(jié)炎等；正在參與其它臨床研究者；對(duì)本研究藥物存在禁忌癥者。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組：給予甲氨蝶呤片口服（規(guī)格：2.5mg/片；上海信誼藥廠有限公司；批號(hào)：20151110），每次10mg，每周1次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用艾拉莫德（規(guī)格：25mg/片；江蘇先聲藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20150077A、H20150077B），1 次 25mg，1天2次，口服。兩組均治療24周。

2.2觀察指標(biāo) （1）觀察治療前后兩組臨床癥狀改善情況：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分，其中疼痛程度評(píng)分采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)估[6]。（2）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前后兩組患者的炎癥細(xì)胞因子水平：血清 C 反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。（3）骨代謝指標(biāo)：骨鈣素N 端中分子（n-mid osteocalcin，N-MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（propeptide oftype Iprocollagen，TPINP）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-Crosslaps，β-CTX）及25 羥維生素 D[25（OH）D]，其中 N-MID、T-PINP 和β-CTX采用電子發(fā)光免疫法檢測(cè)，25（OH）D指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)（ELISA）。（4）監(jiān)測(cè)治療期間心、肝、腎功能及血、尿常規(guī)以及不良反應(yīng)情況。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，兩組間均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較 治療前兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及疼痛程度評(píng)分均較治療前顯著下降（P＜0.05），但觀察組下降更為明顯（P＜0.05）。見表 1。

3.2 兩組患者治療前后炎癥因子比較 治療前兩組CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組 CRP、IL-4β、IL-6、TNF-α 均較治療前顯著下降（P＜0.05），但觀察組下降更明顯（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后臨床癥狀改善情況比較（±s）

表1 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后臨床癥狀改善情況比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；VAS：視覺模擬評(píng)分法

組別觀察組 治療前治療后例數(shù)60 60 t P對(duì)照組 治療前治療后60 60 t P晨僵時(shí)間（min）153.88±11.47 31.22±10.23*61.819＜0.05 150.86±13.51 67.31±9.32 39.430＜0.05關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個(gè)）19.20±2.55 10.66±2.32*19.188＜0.05 18.91±2.45 14.43±2.30 10.326＜0.05關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個(gè)）20.01±3.32 12.47±2.22*14.624＜0.05 20.32±2.33 16.11±2.26 10.046＜0.05 VAS評(píng)分（分）6.34±1.31 3.37±1.21*12.900＜0.05 6.36±1.29 4.87±1.23 6.475＜0.05

3.3 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 兩組治療前 N-MID、T-PINP、β-CTX、25（OH）D 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組 N-MID、T-PINP、β-CTX、25（OH）D 均較治療前顯著改善（P＜0.05），但觀察組改善更為明顯（P＜0.05）。見表 3。

表2 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后炎癥因子比較（pg/mL，±s）

表2 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后炎癥因子比較（pg/mL，±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；CRP：血清 C 反應(yīng)蛋白；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子 α

組別觀察組 治療前治療后例數(shù)60 60 t P對(duì)照組 治療前治療后60 60 t P CRP（mg/L）38.48±4.07 17.24±3.63*30.163＜0.05 37.96±4.01 25.11±3.42 18.886＜0.05 IL-1β 80.44±11.75 47.76±10.62*15.983＜0.05 80.94±11.41 55.63±9.31 13.313＜0.05 IL-6 95.01±8.31 33.55±5.42*47.984＜0.05 94.12±9.33 46.15±7.26 31.431＜0.05 TNF-α 536.30±21.35 287.45±20.24*65.521＜0.05 532.44±18.25 335.46±17.20 59.124＜0.05

表3 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；N-MID：骨鈣素N端中分子；T-PINP：總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽；β-CTX：β-膠原降解產(chǎn)物；25（OH）D：25羥維生素D

組別觀察組 治療前治療后例數(shù)60 60 t P對(duì)照組 治療前治療后60 60 t P N-MID（mg/mL）12.41±2.01 19.33±2.03*18.763＜0.05 11.95±2.06 15.17±1.42 9.968＜0.05 T-PINP（ng/mL）30.41±3.25 46.16±3.12*20.080＜0.05 30.91±4.01 37.13±3.36 9.209＜0.05 β-CTX（pg/mL）0.98±0.21 0.45±0.13*16.622＜0.05 0.96±0.20 0.70±0.14 8.249＜0.05 25（OH）D（ng/mL）13.33±1.35 20.22±1.26*28.911＜0.05 12.94±1.27 16.45±1.28 15.078＜0.05

3.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較 兩組治療期間血、尿常規(guī)及心、肝、腎功能均在正常范圍內(nèi)。觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、上腹部不適）8例，皮疹3例，轉(zhuǎn)氨酶增高3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%（14/60）；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、上腹部不適）7例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%（9/60），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.345，P＞0.05）。

4 討 論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆宰陨砻庖咝约膊?，以多關(guān)節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)，其中早期主要表現(xiàn)為手、腕、足關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)腫痛和功能障礙，繼而關(guān)節(jié)間隙變窄，進(jìn)展至晚期因骨質(zhì)破壞可出現(xiàn)關(guān)節(jié)嚴(yán)重僵直、畸形，并可伴有骨骼肌的萎縮[7]。該病病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，30～50歲發(fā)病率高，且女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率明顯高于男性，同時(shí)該病有較高的致殘率，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者的生活及工作[8]。

相關(guān)研究[7]發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與滑膜組織多種免疫細(xì)胞紊亂存在直接或間接的聯(lián)系，伴隨血管中T、B淋巴細(xì)胞大量增殖，白介素相關(guān)因子（IL-1、IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎細(xì)胞因子分泌增多，呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)癥狀，炎癥因子不但能促使破骨細(xì)胞活化及增殖，還能激化破骨細(xì)胞分泌酸性蛋白水解酶；進(jìn)一步加重骨基質(zhì)降解、大量活性產(chǎn)物聚集，加劇類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病灶的形成。因而治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵是控制關(guān)節(jié)及其他組織的炎癥，使臨床癥狀緩解，保持關(guān)節(jié)功能和防止畸形，對(duì)受損關(guān)節(jié)進(jìn)行修復(fù)使疼痛程度減輕和功能恢復(fù)。甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物，主要通過抑制二氫葉酸還原酶及甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，阻斷嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的合成，從而阻止破骨細(xì)胞增殖；同時(shí)還可通過抑制細(xì)胞增殖和DNA復(fù)制，阻礙T細(xì)胞增生并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制單核細(xì)胞活性，降低多種炎性因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的合成，發(fā)揮抗炎效果[9]。艾拉莫德為新型的抗風(fēng)濕藥物，可通過抑制核因子-kB（NF-κB）的激活，而不阻斷 NF-κB 抑制劑α（IkBα）等機(jī)制對(duì)RA患者的骨代謝起到促成骨作用；同時(shí)還可通過特異性抑制COX-2發(fā)揮抗炎作用；此外還能抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子及免疫球蛋白的合成[10-13]。本研究結(jié)果顯示，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤可顯著改善RA患者的臨床癥狀，降低血清中細(xì)胞炎癥因子CRB、IL-6、IL-1β及TNF-α的含量（P＜0.05），緩解RA患者關(guān)節(jié)部位的炎癥反應(yīng)，同時(shí)升高N-MID、T-P1NP和25（OH）D水平（P＜0.05），降低 β-CTX 指標(biāo)水平（P＜0.05）。NMID、T-P1NP和25（OH）D為骨形成的標(biāo)志物，而β-CTX是T-P1NP的降解產(chǎn)物，是骨吸收或轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，提示其可促進(jìn)患者成骨，抑制骨破壞。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤可顯著改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，改善患者關(guān)節(jié)部位的炎癥反應(yīng)，改善骨代謝。