西洛司特對(duì)慢性阻塞性肺病患者肺功能及細(xì)胞因子的影響

楊 博，趙俊英

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院呼吸康復(fù)中心，北京 100144；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是當(dāng)今最常見的慢性呼吸道疾病[1-2]，由于多并發(fā)心血管、肌肉、骨骼、代謝和精神方面的疾病，在全球發(fā)病率和死亡率均較高并呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。COPD是一組疾病，在臨床上常以進(jìn)展性的氣流受限為主要癥狀，是由于肺部對(duì)不良刺激的異常炎癥反應(yīng)所致[3-4]。西洛司特在COPD和哮喘的治療中有一定功效[5-7]。本研究觀察西洛司特治療COPD患者的臨床癥狀改善情況及肺功能和炎性因子水平的改變，評(píng)價(jià)西洛司特輔助治療COPD的療效。

1 資料與方法

1.1資料 2016年1月～2017年6月，選取就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院的慢性阻塞性肺病患者108例，均符合COPD診治規(guī)范中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。所納入的患者肺功能均檢測(cè)出不可逆的氣流阻塞(在篩選時(shí)通過MDI 加儲(chǔ)霧罐吸入200 μg沙丁胺醇 30±5 min 后，F(xiàn)EVl提高不超過10%和(或)絕對(duì)值提高≤200 mL)。采取隨機(jī)對(duì)照的方法將其分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，2組均給予常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組另口服西洛司特15 mg(葛蘭素史克公司生產(chǎn))，每日2次，2組均治療6個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組56例，男38例，女18例；年齡54～78歲，平均65.18±3.92歲。對(duì)照組52例，男36 例，女 16例；年齡53～76歲，平均64.74±4.07歲。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀察治療前與治療6個(gè)月后的臨床療效變化。臨床療效指標(biāo)分為4級(jí)[9]：臨床控制：咳、痰、喘癥狀消失，病情穩(wěn)定；顯效:咳、痰、喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：咳、痰、喘癥狀好轉(zhuǎn)；無效:咳、痰、喘癥狀無改變或加重。在治療前、治療2個(gè)月和治療6個(gè)月采用肺功能儀檢測(cè)患者肺功能，通氣功能指標(biāo)(FEV1、FVC和FEV1/FVC)和容量指標(biāo)(TLC、RV和RV/TLC)；靜脈采血法采集患者血清，快速離心，血清樣本于-80 ℃存放。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定TNF-α、IL-6和IL-8水平,均按照試劑盒(深圳晶美公司)說明書進(jìn)行測(cè)定[10]。

2 結(jié)果

2.1臨床改善情況 經(jīng)過2個(gè)月治療的總有效率，實(shí)驗(yàn)組為91.07%，對(duì)照組為86.54%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.56，P>0.05)；經(jīng)過 6個(gè)月治療的總有效率(控制+顯效+有效)，實(shí)驗(yàn)組為92.86%，對(duì)照組為78.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.43，P<0.05)，見表1。

表12組患者治療前后療效比較

Tab.1 The curative effect of the 2 groups of patients before and after treatment

組別治療時(shí)間/月臨床控制/例(%)顯效/例(%)有效/例(%)無效/例(%)總有效/例(%)實(shí)驗(yàn)組(n=56)23(5.36)27(48.21)22(39.29)5(8.93)51(91.07)63(5.36)30(53.57)19(33.93)4(7.14)52(92.86)對(duì)照組(n=52)22(3.85)18(34.62)25(48.08)7(13.46)45(86.54)62(3.85)12(23.08)27(51.92)11(21.15)41(78.85)χ220.56064.430P20.45460.035

2.22組治療前后及治療期間肺功能指標(biāo) 治療前，2組患者的FEV1、FEV1/FVC、FVC%pred、TLC、RV和RV/TLC值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療2個(gè)月與6個(gè)月后，2組患者FEV1、FEV1/FVC和FVC%pred值比治療前均上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組FEV1、FEV1/FVC和FVC%pred值明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在治療2個(gè)月與6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組的TLC、RV和RV/TLC值明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組治療前后的TLC、RV和RV/TLC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療2個(gè)月及6個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組的TLC、RV和RV/TLC值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3患者治療前后及治療期間血清中TNF-α、IL-6和IL-8水平變化 治療前，2組患者的TNF-α、IL-6和IL-8水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療2個(gè)月與治療6個(gè)月后TNF-α、IL-6和IL-8水平比治療前均下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療2個(gè)月后TNF-α、IL-6和IL-8水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在治療6個(gè)月后TNF-α、IL-6和IL-8水平比治療前均下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療6個(gè)月與治療2個(gè)月后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組治療后測(cè)得的TNF-α、IL-6和IL-8水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表22組治療前后及治療期間肺功能指標(biāo)

組別治療前治療2個(gè)月治療6個(gè)月t1/t2/t3P1/P2/P3FEV1(L)實(shí)驗(yàn)組1.24±0.731.35±0.721.58±0.561.82/2.45/1.750.041/0.018/0.043對(duì)照組1.28±0.631.30±0.511.38±0.471.73/2.16/1.960.044/0.024/0.032t0.721.922.19P0.2830.0320.021FEV1/FVC/%實(shí)驗(yàn)組40.37±9.9443.84±10.7747.49±9.231.87/2.35/1.760.039/0.020/0.043對(duì)照組38.89±10.2640.02±11.6941.56±9.931.69/1.88/1.670.048/0.039/0.049t0.051.811.98P0.3610.0410.036FVC%pred/%實(shí)驗(yàn)組69.45±17.6174.92±15.3078.34±18.932.02/2.40/1.820.022/0.013/0.040對(duì)照組71.34±14.5273.61±17.0374.19±16.681.73/1.68/1.850.042/0.048/0.038t0.981.781.95P0.3270.0430.039TLC(L)實(shí)驗(yàn)組6.52±0.696.50±0.826.47±0.781.75/1.93/1.82-0.042/-0.035/-0.040對(duì)照組6.54±0.816.53±0.796.55±0.83-1.36/1.07/1.450.062/0.082/0.052t0.61-1.85-2.29P0.3470.0390.019RV(L)實(shí)驗(yàn)組3.65±0.693.61±0.733.44±0.65-1.84/-2.71/-2.420.040/0.009/0.036對(duì)照組3.64±0.643.66±0.823.67±0.771.58/1.65/1.030.057/0.052/0.176t0.751.962.87P0.2240.0350.007RV/TLC/%實(shí)驗(yàn)組58.84±8.2655.09±7.9151.34±6.70-1.74/-2.26/-1.980.040/0.019/0.032對(duì)照組57.45±7.6857.07±8.2356.04±8.861.46/1.53/1.330.065/0.062/0.071t0.86-1.72-1.95P0.1730.0470.037

注：比較t與P：t1/P1:治療2個(gè)月與治療前比較；t2/P2:治療6個(gè)月與治療前比較；t3/P3:治療6個(gè)月與治療2個(gè)月比較；t/P:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較。

表32組治療前后及治療期間血清中TNF-α、IL-6和IL-8水平

Tab.3 TNF-α，IL-6 and IL-8 levels in serum of the 2 groups before treatment and after treatment for 2 months and 6 months

組別治療前治療2個(gè)月治療6個(gè)月t1/t2/t3P1/P2/P3TNF-α實(shí)驗(yàn)組54.21±5.6949.35±4.7240.34±5.592.01/2.84/1.980.024/0.007/0.025對(duì)照組53.98±6.1752.30±5.4551.98±6.631.62/1.73/1.450.052/0.046/0.067t0.831.882.17P0.3010.0330.018IL-6實(shí)驗(yàn)組32.72±6.8129.89±7.0226.48±6.301.82/2.25/1.920.040/0.012/0.028對(duì)照組31.91±7.3730.52±6.3929.73±6.411.29/1.72/0.940.106/0.046/0.268t1.051.361.89P0.9250.7810.038IL-8實(shí)驗(yàn)組39.57±8.8935.92±9.0331.70±7.532.03/2.62/1.880.025/0.011/0.037對(duì)照組38.94±9.1837.28±9.3236.44±8.961.47/1.69/1.260.087/0.048/0.129t0.4731.771.91P0.5270.0380.027

注：比較t與P：t1/P1:治療2個(gè)月與治療前比較；t2/P2:治療6個(gè)月與治療前比較；t3/P3:治療6個(gè)月與治療2個(gè)月比較；t/P:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較。

3 討論

COPD是一組以氣流受限為主要癥狀的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，普遍研究認(rèn)為是肺部的異常炎癥反應(yīng)，有多種炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等)參與反應(yīng)，這些炎癥細(xì)胞大量增殖并活化后釋放多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子[11]。大量研究證明，COPD患者體內(nèi)可見到白三烯 B4(LTB4)[12]、白細(xì)胞介素類因子(IL-6、IL-8)[13]和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[14]等因子水平升高，COPD的治療主要還是以控制炎癥為主。磷酸二酯酶第4型(PDE-4)抑制劑可降低炎性細(xì)胞的活性，對(duì)于COPD具有良好的治療效果[15]。西洛司特是一種選擇性PDE-4抑制劑，臨床研究其被用于COPD和哮喘的治療中[5-6]。

肺功能檢查是COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。本實(shí)驗(yàn)中，2組患者在治療2個(gè)月與6個(gè)月后通氣功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC和FVC%pred均上升，證明通過治療損壞的氣道和肺泡壁有所改善，肺的彈性回縮能力有一定程度的升高。與實(shí)驗(yàn)組比較對(duì)照組FEV1、FEV1/FVC和FVC%pred升高的程度高，證明了西洛司特可改善患者的癥狀。西洛司特具有較好的抗炎作用，而這一代的PDE-4抑制劑舒張支氣管的作用較弱[17]，因此西洛司特不是COPD的短效特效藥，而是在長(zhǎng)期用藥的基礎(chǔ)上通過抗炎作用改善了肺功能。在肺容量指標(biāo)TLC、RV和RV/TLC上，實(shí)驗(yàn)組能有效改善這些指標(biāo)，而對(duì)照組無明顯療效，這說明常規(guī)治療并不能改善COPD患者肺動(dòng)態(tài)過度充氣狀態(tài)，且實(shí)驗(yàn)組肺功能在治療6周后改善更顯著，說明西洛司特需要長(zhǎng)期抗炎后減少小氣道阻塞發(fā)揮作用。

TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)發(fā)生炎性反應(yīng)，活化氣道中的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等釋放IL-6和IL-8等炎性因子[5，18]。外周血細(xì)胞因子和炎性因子水平在一定程度上代表了炎性程度。本實(shí)驗(yàn)中，2組患者在治療前TNF-α、IL-6和IL-8水平均較高，實(shí)驗(yàn)組患者在治療2個(gè)月與6個(gè)月后TNF-α、IL-6和IL-8水平顯著下降，而對(duì)照組患者治療6個(gè)月時(shí)才明顯下降，說明西洛司特輔助治療的實(shí)驗(yàn)組藥物作用起效相對(duì)較快。實(shí)驗(yàn)組治療后測(cè)得的TNF-α、IL-6和IL-8水平明顯低于對(duì)照組，說明西洛司特對(duì)于炎性因子有良好的抑制作用。

綜上所述，西洛司特的抗炎作用可改善COPD患者的臨床癥狀，提高肺功能以及降低血清中TNF-α、IL-6和IL-8等炎癥因子的水平，對(duì)于COPD有確切的療效。同時(shí)，也可認(rèn)為血清炎癥因子水平可評(píng)價(jià)COPD的療效。