替諾福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎臨床療效及影響因素分析

夏六均，趙維群，黃 浩

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院感染科，四川 宜賓 644000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界較為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其可引起肝炎、肝硬化進(jìn)而進(jìn)展為肝癌導(dǎo)致死亡。據(jù)流行病學(xué)結(jié)果顯示我國(guó)約有2000萬(wàn)的慢性乙型肝炎(CHB)患者，已嚴(yán)重威脅了我國(guó)人們的身心健康[1，2]。CHB的治療原則為消除HBV或抑制病毒復(fù)制，其中核苷酸類(lèi)似物和干擾素是其最為主要的兩大抗病毒藥物[3，4]。聚乙二醇干擾素α-2a及替諾福韋酯是指南推薦治療CHB一線藥物，但是關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用國(guó)內(nèi)研究較少。盡管目前有較規(guī)范的抗病毒治療，但是仍有部分患者不能達(dá)到人們所預(yù)期治療效果[5]。CHB的治療療效受多種因素影響，如遺傳、患者自身免疫能力、病毒生物學(xué)特性、抗病毒藥物等，各研究結(jié)果報(bào)道也不同[6]。本研究探討替諾福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎72周臨床療效及影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2014年1月至2015年10月收治的120例CHB患者，根據(jù)治療方式的不同分為觀察組和對(duì)照組各60例。其中觀察組男40例，女20例，年齡24～65歲[(35.62±4.33)歲]。對(duì)照組男41例，女19例，年齡25～66歲[(34.89±4.21)歲]。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2010年中華感染病學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且均為HBeAg陽(yáng)性；②無(wú)意識(shí)障礙均能清楚的交流。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并失代償期肝硬化；②合并重疊感染，如HIV感染；③合并藥物性肝病、酒精性肝病或其他類(lèi)型肝病；④對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏；⑤合并自身免疫性疾?。虎藓喜⒕裆窠?jīng)疾?。虎吆喜⒏哐獕禾悄虿〖把鄣准膊?。

1.2治療方法對(duì)照組單用180 μg聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:J20120075，180 μg/0.5 ml/支/盒)治療，皮下注射，1次/周，共治療72周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合300 mg替諾福韋酯(葛蘭素史克(天津)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20153090，300 mg×30片)治療，1次/天，治療72周。

1.3觀察指標(biāo)所有患者在治療24、48、72周清晨抽取靜脈血5 ml放入冷藏室待測(cè)。血清HBV DNA定量采用熒光定量PCR法進(jìn)行檢測(cè)，HBeAg定量采用微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行檢測(cè)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平采用日本OLYM PUS AU2700全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)，血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物采用免疫化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均由廈門(mén)海菲生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，所有操作均按照試劑盒上說(shuō)明書(shū)規(guī)范進(jìn)行。

1.4療效評(píng)估HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:出現(xiàn)抗-HBe，HBeAg消失。HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:出現(xiàn)抗-HBs，HBsAg消失。HBV DNA轉(zhuǎn)陰:HBV DNA 定量低于3Lg拷貝/ml檢測(cè)下限。ALT 復(fù)常:ALT值低于正常參考值上限。復(fù)發(fā):治療后 HBe Ag 消失，但是隨訪時(shí)又出現(xiàn)HBeAg。持續(xù)應(yīng)答:治療后HBeAg消失，隨訪時(shí)HBeAg持續(xù)陰性定義。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析及t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用logistic回歸分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組入院時(shí)臨床資料比較兩組入院時(shí)ALT及HBV DNA、HBeAg定量水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組入院時(shí)臨床資料比較

2.2兩組療效比較觀察組ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較 [n(%)]

2.3兩組不同時(shí)間HBeAg定量水平、HBsAg消失率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較兩組治療48、72周HBeAg定量水平均低于24周時(shí)，HBsAg消失率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于24周時(shí)(P< 0.05)；治療72周時(shí)HBeAg定量水平均低于48周時(shí)，HBsAg消失率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于48周時(shí)(P< 0.05)；且同期觀察組HBeAg定量水平均低于對(duì)照組，HBsAg消失率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)間HBeAg定量水平、HBsAg消失率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較

a與24周比較，P< 0.05；b與48周比較，P< 0.05；c與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4CHB療效影響因素分析抗-HBc、基因型是CHB療效的影響因素(P< 0.05)，見(jiàn)表5。

表5 CHB療效影響因素分析

2.5不良反應(yīng)比較對(duì)照組出現(xiàn)2例關(guān)節(jié)肌肉酸痛，1例頭痛，2例發(fā)熱，2例中性粒細(xì)胞下降，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.67%。觀察組出現(xiàn)3例關(guān)節(jié)肌肉酸痛，2例頭痛，1例發(fā)熱，3例中性粒細(xì)胞下降，不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.00%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.288，P= 0.591)。

3 討論

流行病學(xué)結(jié)果顯示我國(guó)約有9300萬(wàn)的慢性HBV感染者，2000萬(wàn)的CHB患者[8]。HBV病毒持續(xù)復(fù)制可進(jìn)展為肝硬化甚者發(fā)生肝癌，也是HBV感染致死的重要原因之一[9]。CHB患者的治療終點(diǎn)是達(dá)到HBV病毒消除或長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制，而核苷酸類(lèi)抗病毒藥物和干擾素又是其主要的治療方案[10]。CHB的眾多診治指南中提出干擾素可作為一線治療藥物，而聚乙二醇干擾素α-2a是一種新型的干擾素，具有半衰期長(zhǎng)、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、用藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)[11，12]。其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率要高于口服核苷酸類(lèi)似物及普通干擾素，有較好的治療后續(xù)效應(yīng)[13]。且在有限療程中具有病毒耐藥變異少、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)于CHB的可靠性及安全性已在多個(gè)國(guó)際多中心研究中得到證實(shí)[14，15]。替諾福韋酯是臨床上的一類(lèi)核苷酸類(lèi)似物抗病毒藥物，其對(duì)于乙肝及艾滋病的兩大頑疾治療療效已得到公認(rèn)[16]。替諾福韋的作用機(jī)制是通過(guò)抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，插入DNA序列而終止病毒的復(fù)制[17]。因?yàn)檫@一原理，替諾福韋最早用于屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒的HIV感染的治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其也可以抑制具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性的HBV的DNA聚合酶，干擾HBV的復(fù)制，而逐漸用于乙肝的治療。而由于在治療HBV耐藥性低，各大指南均推薦替諾福韋用于治療CHB一線用藥[18]。

在本研究中，觀察組ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組，提示替諾福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者臨床療效優(yōu)于單用聚乙二醇干擾素α-2a治療，可能和二者聯(lián)合治療可起到協(xié)同作用相關(guān)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但是也有學(xué)者認(rèn)為[19]，單用干擾素或者聯(lián)用干擾素不良反應(yīng)多于單用核苷類(lèi)似物，在本研究中，二者不良反應(yīng)相近，可能和所選研究對(duì)象平均年齡較小及個(gè)人身體素質(zhì)不同等相關(guān)。盡管目前臨床上治療方案較為完善，但是仍有部分患者不能達(dá)到理想治療效果，CHB治療需要長(zhǎng)期抗病毒治療，故探討其治療應(yīng)答影響因素對(duì)于提高療效有重要意義[20]。在本研究中，抗-HBc、基因型是影響CHB患者治療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在CHB治療過(guò)程中，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是病情趨于穩(wěn)定、靜息的表現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后可激活患者免疫系統(tǒng)，抑制病毒復(fù)制[21]。HBeAg轉(zhuǎn)陰后可出現(xiàn)抗-HBe或不出現(xiàn)，而抗-HBe陽(yáng)性和陰性患者免疫功能是否存在差異臨床尚未證實(shí)[22]?？?HBe屬于機(jī)體體液免疫反應(yīng)，主要由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，但是HBeAg主要是依賴T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞的協(xié)作可促進(jìn)抗-HBe產(chǎn)生，故可認(rèn)為抗-HBe陽(yáng)性和陰性患者存在一定免疫方面差異，從而可對(duì)CHB治療效果造成影響[23]。近些年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者研究CHB抗病毒治療應(yīng)答方面對(duì)治療療效影響[24]。而基因型是CHB患者干擾素療效影響因素，臨床報(bào)道存在差異，有學(xué)者認(rèn)為基因型不會(huì)影響治療療效。我國(guó)CHB患者基因型主要為B型和C型，對(duì)于CHB治療療效以B型最佳，故檢測(cè)CHB基因型對(duì)于臨床治療有指導(dǎo)意義。在本研究中基因型是其治療影響因素，這也和既往范榮山等[25]研究結(jié)果相符。

綜上所述，替諾福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者臨床療效顯著，可提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。抗-HBc為陰性、基因型為C型是影響CHB患者治療療效的影響因素，應(yīng)注重并采取優(yōu)化治療方案。