格列美脲治療對2型糖尿病患者代謝指標及血清護骨素水平的影響

袁 寧，王曉娟，喬 彥，楊文翔

(四川省南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)，尤其是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)作為最常見的DM類型，已然成為嚴重危害人類健康的公共衛(wèi)生難題[1]。DM病因和發(fā)病機制復(fù)雜，起病隱匿，以慢性高血糖為主要特征，T2DM主要與胰島素抵抗和胰島素相對不足相關(guān)?；请孱愃幬飳儆谝葝u素促泌劑，格列美脲為其第三代磺脲類藥物[2]，較傳統(tǒng)磺脲類藥物有諸多潛在的優(yōu)點，如用藥劑量小，起效快，作用時間長，副作用小等，并且其體外改善胰島素抵抗作用更明顯，增加了對葡萄糖的攝取和利用，這些優(yōu)點使格列美脲成為T2DM治療的一種重要口服降糖藥物[3]。護骨素(OPG)[4]是一種可溶性糖蛋白，大量的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)DM患者的血清OPG水平明顯升高，并且與血糖控制情況、病程、并發(fā)癥和心血管事件的發(fā)生、死亡風(fēng)險密切相關(guān)，并且阻斷OPG相關(guān)通路可以改善胰島素抵抗。本研究對比格列美脲與格列本脲治療T2DM患者的效果，觀察患者治療前后代謝指標及血清OPG的變化，從而進一步明確格列美脲的應(yīng)用價值，為臨床推廣使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2016年12月在本院內(nèi)分泌科門診就診或住院的T2DM患者110例，均符合《中國T2DM防治指南(2013年版)》的診斷標準[5]，入選前空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，或者餐后2小時血糖(2 hBG)≥11.1 mmol/L，但< 16.7 mmol/L；所有患者年齡≥18歲；血糖控制不佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.0%。排除標準:1型DM或合并DM酮癥酸中毒等危急重癥；合并嚴重感染，或嚴重肝腎功能損傷和血液系統(tǒng)嚴重疾??；妊娠、哺乳期患者；入組前已使用磺脲類藥物，或存在藥物過敏史。研究過程中各種原因脫落8例，共102例完成試驗，其中將服用格列美脲治療患者分為觀察組(50例)，男27例，女23例，年齡(55.21±9.28)歲。服用格列本脲治療患者分為對照組(52例)，男25例，女27例，年齡(56.48±3.58)歲。患者均自愿接受相關(guān)治療和檢查，并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核。兩組患者的年齡、性別、病程等及入組時血糖水平、代謝指數(shù)、血壓、體重等數(shù)據(jù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，兩組資料有可比性。

1.2方法觀察組給予格列美脲起始劑量1 mg/d，每日早餐前頓服，前4周為調(diào)整期，每2周隨訪1次，根據(jù)血糖變化調(diào)整用藥劑量，如果FBG>7.0 mmol/L，且未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，則將格列美脲劑量增加1 mg/d，最大量為4 mg/d；如果3.9

1.3觀察指標所有患者分別于治療前、治療后12周、治療后24周，測量身高、體重以及血糖、血脂、尿酸等代謝標:空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖(2 hBG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(SUA)，血清OPG水平。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)。所有研究對象均禁食禁水8小時以上，次日清晨空腹抽取靜脈血，當日完成檢測。記錄患者治療期間的不良反應(yīng)，低血糖定義為FBG≤3.9 mmol/L。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，治療前后資料比較采用配對t檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后血糖及胰島素變化情況觀察組治療后FBG、2 h BG、HbA1c低于治療前(P< 0.05)。對照組治療后HOMA-IR明顯低于治療前，HOMA-β明顯高于治療前(P< 0.05)。兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖及胰島素相關(guān)指標變化

*與同組治療前相比，P< 0.05；#與格列苯脲組治療后相比，P> 0.05

2.2治療前后代謝相關(guān)指標變化情況兩組治療24周后患者的體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(SUA)水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。觀察組治療24周體重、BMI、SUA水平明顯低于同時間對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后代謝相關(guān)指標變化情況比較

*與治療前比較，P< 0.05；#與對照組比較，P< 0.05

2.3治療前后血清OPG水平變化情況兩組患者治療后血清OPG水平顯著低于治療前(P< 0.05)，且觀察組治療24周后患者血清OPG水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清OPG水平變化情況

*與治療前比較，P< 0.05；#與對照組比較，P< 0.05

2.4不良事件的發(fā)生率本研究過程中觀察組共發(fā)生可能與藥物有關(guān)的不良事件10例，主要有低血糖反應(yīng)(4例，40%)；胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、惡心納差、腹脹、腹瀉、便秘等，共8例(80%)。對照組有15例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，低血糖反應(yīng)6例(40%)，胃腸道反應(yīng)11例(73.33%)。兩組不良反應(yīng)比較，無差異統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。所有低血糖反應(yīng)均為一過性低血糖癥狀，進食后可緩解。所有患者的肝腎功能、血、尿常規(guī)未出現(xiàn)異常。

3 討論

DM作為一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，其機制與胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏有關(guān)，胰島素抵抗可通過促進脂質(zhì)合成，刺激動脈內(nèi)膜平滑肌增殖；胰島素分泌缺乏又會使脂質(zhì)清除減慢，增加了DM相關(guān)血管病變的發(fā)生[6]。且DM存在一定程度的代謝紊亂，尤其是脂代謝紊亂。脂質(zhì)代謝紊亂可加重胰島素抵抗，加速β細胞衰竭，誘發(fā)動脈硬化、冠心病等心血管疾病，嚴重影響人們的生存質(zhì)量，目前我國DM患病率逐漸升高，受世界各國的明顯關(guān)注。流行病學(xué)篩查診斷DM患者中，發(fā)現(xiàn)T2DM比例高達50%以上。而DM患者血清指標與OPG水平變化可作為機體DM參考指標，有助于臨床判斷。而格列美脲是新一代磺脲類口服降糖藥，具有高效、長效、安全等優(yōu)點，其主要作用機制是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而發(fā)揮降糖作用[7]。格列美脲作用于胰腺是與65-Kda受體亞單位結(jié)合，其結(jié)合較格列苯脲快2～3倍，且解離快8～9 倍[8]。并且其可以增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，增加脂肪和糖原的合成[9]，對T2DM有一定治療作用。研究也表明尿酸升高的T2DM患者DM腎病的發(fā)生率明顯升高，同時尿酸升高的T2DM患者發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險也增高2倍左右[10]。因此糾正高血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)、尿酸代謝，改善胰島素抵抗對延緩DM的發(fā)展有重要作用。

OPG是由血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生，其主要作用為核因子κB受體活化因子配體的假受體，與RANK競爭結(jié)合RANKL，阻斷破骨細胞分化，促進成骨細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)OPG與動脈粥樣硬化、骨微結(jié)構(gòu)以及骨力學(xué)性能等疾病密切相關(guān)。文獻報道發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中，其血清OPG水平均可出現(xiàn)明顯升高，并且OPG水平與DM病程、DM并發(fā)癥、血糖控制以及心血管事件及死亡風(fēng)險相關(guān)。阻斷RANKL/RANK/OPG信號通路可以改善肝臟膊島素抵抗，具有預(yù)防T2DM發(fā)生的作用[11]。本研究中發(fā)現(xiàn)血糖控制不良的T2DM患者中OPG呈現(xiàn)高表達，而經(jīng)格列美脲治療后，在血糖控制的情況下，OPG水平出現(xiàn)顯著下降，并且優(yōu)于對照組對OPG的影響，說明T2DM患者的血清OPG水平可能與FBG、2 hBG、HbA1c等相關(guān)。毛文文等[12]對老年T2DM患者血管病變影響因素研究中發(fā)現(xiàn)外周內(nèi)皮細胞(EPCs)與OPG呈反方向變化，EPC為炎癥因子刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。張磊等[13]發(fā)現(xiàn)OPG、sRANKL可作為T2DM的敏感指標。進一步證實OPG為血管鈣化與骨代謝的中間樞紐，且血糖水平受內(nèi)皮細胞、OPG影響。格列美脲通過良好控制血糖水平，發(fā)揮降低血清OPG的作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)格列美脲對T2DM患者的血糖具有良好的控制作用，經(jīng)12周用藥后患者的FBG、2 hBG、HbA1c均顯著下降，用藥24周后患者的FBG、2 hBG、HbA1c已基本達到正常水平，其降糖效果與格列本脲類似。同時發(fā)現(xiàn)患者的HOMA-IR和HOMA-β指數(shù)均得到改善，HOMA被廣泛用于臨床評價DM人的胰島素敏感性、胰島素抵抗水平以及胰島β細胞功能，可見格列美脲能顯著改善患者的胰島素抵抗，而研究中胰島素水平在治療前后變化不顯著，進一步說明了格列美脲主要通過增加胰島素敏感性而發(fā)揮降糖作用。

研究還發(fā)現(xiàn)格列美脲治療后患者的平均體重呈現(xiàn)下降趨勢，且BMI與治療前相比具有顯著差異，且本研究中患者膽固醇、低密度脂蛋白、血尿酸均有顯著下降，但血清甘油三酯的水平未出現(xiàn)顯著改變，說明格列美脲在控制血糖的同時，通過改善胰島素抵抗，發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝的作用。再者DM患者血糖增高、胰島素抵抗使得游離脂肪酸升高，脂蛋白酶及卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶活性降低、肝脂酶活性升高等原因?qū)е轮x紊亂，血糖水平越高，高TC、高TG的發(fā)生率也越高。高血糖水平是T2DM患者血脂異常的高風(fēng)險因素，積極控制血糖水平，可以降低T2DM患者血脂異常的發(fā)生率。

此外，在研究過程中格列美脲患者主要不良反應(yīng)為低血糖和胃腸道不適，但低血糖均為輕度，進食后可緩解，并未影響研究的進程，所以格列美脲在服藥治療過程中不良反應(yīng)輕微，低血糖發(fā)生率低。

綜上，格列美脲可有效降低T2DM患者的血糖水平，改善代謝紊亂，并降低血清OPG水平，對預(yù)防血管并發(fā)癥方面具有一定作用，是一種安全有效的口服降糖藥。