福多司坦對穩(wěn)定期COPD患者氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及肺通氣功能的影響

歐秋霞，楊　妍，朱濤峰

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征性病理生理改變是持續(xù)性氣流受限導致的肺通氣功能障礙。COPD是呼吸系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，發(fā)病率及病死率在老年患者中遠高于其他肺部疾?。?］。多項研究發(fā)現(xiàn)，COPD的發(fā)生、發(fā)展與炎性細胞的活化、聚集以及氧化/抗氧化失衡密切相關(guān)［2-4］。

福多司坦是一種新型黏痰溶解祛痰劑，可增強氣道對刺激性氣體的防御，對氣管中的杯狀細胞的過度形成及藻粘蛋白的產(chǎn)生有抑制作用，可減少痰液生成，促進痰液排出［5，6］。 該研究中主要觀察福多司坦對穩(wěn)定期COPD患者的炎癥因子水平、氧化應(yīng)激水平以及肺通氣功能的影響，進一步探討福多司坦在穩(wěn)定期COPD患者中的臨床治療價值。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2015年1月—2016年06月宜興市人民醫(yī)院及宜興市和橋醫(yī)院隨診的穩(wěn)定期COPD患者68例。納入和排除標準：（1）符合中華醫(yī)學會2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD的診斷標準［7］，通過臨床檢查、肺功能檢查和影像學檢查確診的患者；（2）排除近1個月內(nèi)出現(xiàn)COPD急性加重的患者；（3）排除對福多司坦有過敏反應(yīng)的患者；（4）排除合并支氣管哮喘、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺疾病、肺部惡性腫瘤、重度支氣管擴張等慢性肺部疾病的患者；（5）排除合并有嚴重自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴重心腦血管疾病以及重度肝腎功能不全的患者；（6）排除妊娠期、哺乳期婦女。將68例患者隨機分成福多司坦組和對照組，兩組患者在性別、年齡、吸煙人數(shù)比例、病程長短方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。 見表 1。

表 1　兩組患者的一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法福多司坦組和對照組均給予長期低流量吸氧、氨溴索化痰、口服支氣管擴張劑、吸入糖皮質(zhì)激素+長效β2激動劑等治療。福多司坦組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用福多司坦（江蘇正大豐海制藥有限公司），口服 0．4 mg/次，3 次/d，療程2個月。

1.2.2觀察指標（1）炎癥因子指標。在治療前和療程結(jié)束后分別抽取空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別測定治療前、治療1個月后、治療2個月后血清中白細胞介素－10（IL－10）、白細胞介素－8（IL－8）以及腫瘤壞死因子－α（TNF－α）的含量，ELISA 試劑盒均購自上海赫澎生物科技有限公司。（2）氧化應(yīng)激指標。在治療前和療程結(jié)束后分別抽取空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，采用WST－8法測定治療前、治療1個月后、治療2個月后血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量，SOD試劑盒購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司。采用TBA比色法測定治療前、治療后1個月、治療后2個月血清中丙二醛（Malondialdehyde，MDA） 的含量，MDA 試劑盒購自上海銘博生物科技有限公司。（3）肺功能指標。在治療前、治療后1個月、治療后2個月通過肺功能儀檢測兩組患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預計值的百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）（FEV1/FVC%）。

1.3統(tǒng)計學處理使用SPSS 19軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率表示，用采卡方檢驗進行統(tǒng)計分析，以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1炎癥因子水平的變化在治療前，福多司坦組和對照組血清中 IL－8、IL－10、TNF－α 的含量均無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。 在治療后 1 個月、2 個月，福多司坦組患者血清中IL－8、TNF－a的含量較對照組明顯降低，而IL－10較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。 見表 2。

表 2　兩組患者治療前后血漿中炎癥因子變化情況

2.2氧化應(yīng)激指標的變化在治療前，福多司坦組和對照組患者血清中SOD和TMDA的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。 在治療后 1 個月、2 個月福多司坦組患者血清中SOD較對照組明顯升高，在治療2個月后，MDA較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。 見表 3。

2.3肺通氣功能的變化在治療前，福多司坦組和對照組的 FEV1、FEV1%pred、FEV1／FVC%的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。 在治療后 1 個月、2 個月福多司坦組的肺通氣功能指標FEV1、FEV1%pred較對照組明顯改善，在治療后2個月福多司坦組的FEV1/FVC%較對照組明顯上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。 見表 4。

表 3　兩組患者治療前后血漿中氧化應(yīng)激指標變化情況

表 4　兩組患者治療前后肺通氣功能變化情況

3　討論

2010年我國的一項流行病學調(diào)查結(jié)果顯示：COPD患者在15歲以上人群中的患病率達到了4.1%，同時死亡率達到了 70.6/10萬［8］。 COPD的發(fā)病機制目前雖尚未完全闡明，但許多研究者發(fā)現(xiàn)，COPD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激增加導致了脂質(zhì)過氧化和抗蛋白酶活性下降［9］。氧化/抗氧化失衡可直接破壞氣道及肺組織，或通過促進慢性炎癥反應(yīng)引起肺通氣功能不可逆的受損，導致COPD病情加重［9］。細胞炎癥因子在COPD進展過程中也起著重要作用，炎癥因子（如IL-8、TNF-α等）的大量釋放會加重氣道炎癥反應(yīng)，導致氣道阻塞程度加重、肺功能下降［10］?；谝陨蠙C制，該研究通過檢測體內(nèi)的氧化應(yīng)激及細胞炎癥因子水平，間接反映COPD病情的嚴重程度。

福多司坦是一種新型的半胱氨酸衍生物，可抑制氣管內(nèi)上皮杯狀細胞的過度增生，減少氣道黏液過度分泌；可通過調(diào)整痰中海藻糖/唾液酸的比值來稀薄痰液，便于痰液咳出［5，11］。福多司坦還可通過清除自由基、避免過度的氧化還原反應(yīng)來有效保護α1-抗胰蛋白酶，防止對肺彈性蛋白的損傷；同時還能抑制氣道內(nèi)炎癥，降低氣道內(nèi)炎性細胞的活化、聚集［6，12］。

COPD患者長期使用抗氧化劑可提高患者的肺通氣功能，改善其生活質(zhì)量，減少COPD急性加重的次數(shù)［1，9］。目前關(guān)于 COPD 氧化應(yīng)激反應(yīng)標志物的研究顯示［3，9，13］：SOD 是一種新型酶制劑，可有效防止氧自由基對氣管的損害，COPD患者血清中SOD的水平與肺通氣功能呈負相關(guān)。丙二醛（MDA）是機體脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，其含量的高低可間接反映體內(nèi)自由基氧化損傷的程度，COPD患者血清中MDA的水平與肺通氣功能呈負相關(guān)。

COPD的特征性改變是氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥，且中性粒細胞的活化和聚集是COPD發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)。過量的炎癥因子釋放將促進中性粒細胞活化和聚集、引起慢性黏液高分泌、破壞肺實質(zhì)。目前COPD相關(guān)炎癥因子的研究顯示［3，11］：IL-8是一種非常重要的炎癥因子，對特異性和非特異性的免疫細胞均有強烈的趨化作用，特別是對中性粒細胞的趨化和激活起到了關(guān)鍵作用。COPD患者的外周血中IL-8水平與肺通氣功能呈明顯負相關(guān)。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，可促進炎性細胞趨化因子如IL-8等的合成和釋放增加，促進COPD患者氣道炎癥的發(fā)生；還可刺激氣道平滑肌細胞分泌內(nèi)皮素-1，以及促進氣道細胞增殖，導致氣道的重建，COPD患者血清中TNF-α的水平與氣道阻塞程度呈正相關(guān)。IL-10是一種多功能抗炎調(diào)節(jié)因子，可抑制T細胞活化，抑制IL-8及TNF-α的后，具有下調(diào)炎癥反應(yīng)以及拮抗炎性介質(zhì)的作用。

穩(wěn)定期COPD患者經(jīng)福多司坦治療后，患者血清中抗氧化指標SOD較對照組明顯上升，氧化損傷指標MDA較對照組明顯下降，同時發(fā)現(xiàn)福多司坦組促炎因子IL-8、TNF-α較對照組明顯降低，而抗炎因子IL-10較對照組明顯升高，福多司坦組肺通氣功能指標 FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC%較對照組均有顯著改善，說明福多司坦可改善患者的肺通氣功能。