依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床療效及對(duì)腦微循環(huán)和血清白介素6、腫瘤壞死因子α、S100β蛋白水平的影響

劉晉斐，繆洪平，喇江平，雷文剛，李東

創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（tSAH）是神經(jīng)外科常見(jiàn)疾病之一，主要由腦表層血管及顱內(nèi)橋靜脈斷裂所致，占重度顱腦損傷的33%～40%。tSAH患者易繼發(fā)腦血管痙攣并造成嚴(yán)重的腦組織缺血及遲發(fā)性腦損傷，致殘率及致死率極高［1-2］。尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，是目前臨床治療腦血管痙攣的常用藥物，能有效防治tSAH后腦血管痙攣，降低患者病死率［3］。依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，可減輕腦血管內(nèi)皮細(xì)胞或神經(jīng)元過(guò)氧化損傷，改善腦血管痙攣［4］。本研究旨在觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療tSAH的臨床療效及對(duì)腦微循環(huán)和血清白介素6（IL-6）﹑腫瘤壞死因子α（TNF-α）﹑S100β蛋白的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年4月攀枝花市第二人民醫(yī)院收治的tSAH患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）發(fā)病時(shí)間＜12 h；（3）經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）確診為蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH），并有明確的頭部創(chuàng)傷史；（4）存在突發(fā)劇烈頭痛﹑惡心嘔吐﹑腦膜刺激征等，可伴有一過(guò)性意識(shí)障礙；（5）血腫量＜30 ml，未發(fā)生明顯中線移位，無(wú)須行開(kāi)顱手術(shù)；（6）無(wú)顱內(nèi)感染或腦膜炎；（7）入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分6～12分，生命體征平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）開(kāi)放性顱腦損傷﹑槍傷﹑嚴(yán)重復(fù)合傷；（2）伴明顯腦挫裂傷或顱內(nèi)血腫，需行手術(shù)治療；（3）收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且持續(xù)時(shí)間 ＞1 h；（4）合并心﹑肺﹑肝﹑腎等重要臟器功能障礙或凝血功能異常；（5）合并再生障礙性貧血﹑白血病等血液系統(tǒng)疾??；（6）合并免疫缺陷性疾病；（7）合并嚴(yán)重感染；（8）入院后休克或死亡；（9）妊娠及哺乳期婦女；（10）有精神疾病史；（11）對(duì)依達(dá)拉奉﹑尼莫地平過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組44例。兩組患者性別﹑年齡﹑受傷至入院時(shí)間﹑受傷類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)攀枝花市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括促醒﹑脫水﹑吸氧﹑鎮(zhèn)靜止痛﹑抗感染﹑營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)﹑控制體溫﹑止血﹑抗纖溶﹑預(yù)防消化道潰瘍﹑糾正水電解質(zhì)紊亂﹑維持血壓穩(wěn)定等。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予尼莫地平注射液（德國(guó)Bayer Vital GmbH生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150127）24～48 mg/d，其中體質(zhì)量≤70 kg者前2 h靜脈泵注速度為0.5 mg/h，2 h后無(wú)顱內(nèi)壓急劇升高或低血壓者調(diào)整至1.0 mg/h；體質(zhì)量＞70 kg者前2 h靜脈泵注速度為1.0 mg/h，2 h后患者耐受良好則調(diào)整至2.0 mg/h。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液（昆明積大制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150213）治療，即依達(dá)拉奉30 mg溶于0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：以治療后患者臨床癥狀及體征基本消失﹑未出現(xiàn)功能障礙﹑生活可自理為顯效，以治療后患者臨床癥狀及體征明顯減輕﹑有輕度錐體系損傷表現(xiàn)﹑生活基本自理為有效，以治療后患者臨床癥狀體及體征未明顯減輕﹑生活完全不能自理為無(wú)效。

1.3.2 顱內(nèi)壓 分別于治療前及治療后7﹑14 d測(cè)定兩組患者顱內(nèi)壓。

1.3.3 昏迷程度 采用GCS評(píng)估兩組患者治療前及治療后7﹑14 d昏迷程度，GCS包括睜眼﹑語(yǔ)言﹑運(yùn)動(dòng)3個(gè)方面，其中15分為正常﹑13～14分為輕度昏迷﹑9～12分為中度昏迷﹑3～8分為重度昏迷，評(píng)分越低表明昏迷﹑意識(shí)障礙程度越重。

1.3.4 腦微循環(huán)指標(biāo) 兩組患者分別于治療前及治療后14 d采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的64層螺旋CT機(jī)進(jìn)行灌注成像，對(duì)比劑65 ml以5 ml/s速度經(jīng)肘靜脈注入，以蝶鞍所在層面作為掃描基準(zhǔn)進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描，層厚8 mm，記錄兩組患者腦微循環(huán)指標(biāo)，包括腦血容量（CBV）﹑腦血流量（CBF）及平均通過(guò)時(shí)間（MTT）。

1.3.5 血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平 分別于治療前及治療后7﹑14 d采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），置于-80 ℃環(huán)境下保存待測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平。

1.3.6 預(yù)后 采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評(píng)估兩組患者治療后3個(gè)月預(yù)后，分為恢復(fù)良好﹑中等殘疾﹑嚴(yán)重殘疾﹑植物狀態(tài)﹑死亡5個(gè)等級(jí)，以恢復(fù)良好和中等殘疾定義為預(yù)后良好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.872，P＜0.01，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 顱內(nèi)壓及GCS評(píng)分 治療前兩組患者顱內(nèi)壓﹑GCS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7﹑14 d觀察組患者顱內(nèi)壓低于對(duì)照組，GCS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 腦微循環(huán)指標(biāo) 治療前兩組患者CBV﹑CBF﹑MTT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后14 d觀察組患者CBV大于對(duì)照組，CBF快于對(duì)照組，MTT短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表3 兩組患者治療前及治療后7﹑14 d顱內(nèi)壓及GCS評(píng)分比較（）Table 3 Comparison of intracranial pressure and GCS score between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

表3 兩組患者治療前及治療后7﹑14 d顱內(nèi)壓及GCS評(píng)分比較（）Table 3 Comparison of intracranial pressure and GCS score between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

注：GCS=格拉斯哥昏迷量表

組別 例數(shù) 顱內(nèi)壓（kPa） GCS評(píng)分（分）治療前 治療后7 d治療后14 d 治療前 治療后7 d 治療后14 d對(duì)照組 44 4.23±0.733.22±0.45 1.55±0.17 9.38±0.9711.18±0.9112.12±0.96觀察組 44 4.18±0.662.83±0.37 1.12±0.13 9.32±1.0513.24±0.9814.25±1.07 t值 0.337 4.441 13.327 0.278 10.217 9.829 P 值 0.737 ＜0.001 ＜0.001 0.781 ＜0.001 ＜0.001

表4 兩組患者治療前及治療后14 d腦微循環(huán)指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of index of cerebral microcirculation between the two groups before treatment and 14 days after treatment

表4 兩組患者治療前及治療后14 d腦微循環(huán)指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of index of cerebral microcirculation between the two groups before treatment and 14 days after treatment

注：CBV=腦血容量，CBF=腦血流量，MTT=平均通過(guò)時(shí)間

CBV（ml/g） CBF〔ml·min-1·（100 g）-1〕 MTT（s）治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d對(duì)照組 441.65±0.171.88±0.19 28.84±3.98 35.16±4.22 4.73±0.473.72±0.28觀察組 441.68±0.192.16±0.22 27.45±4.07 37.82±4.35 4.82±0.563.24±0.33 t值 0.781 6.389 1.620 2.911 0.817 7.357 P值 0.437 ＜0.001 0.109 ＜0.005 0.416 ＜0.001組別 例數(shù)

2.4 血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平 治療前兩組患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7﹑14 d觀察組患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表 5）。

2.5 預(yù)后 治療后3個(gè)月觀察組患者預(yù)后良好率為70.4%（31/44）高于對(duì)照組的47.7%（21/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.701，P=0.030）。

3 討論

tSAH屬急性顱腦損傷，主要病理改變?yōu)槟X表層血管﹑顱內(nèi)橋靜脈斷裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，并可引發(fā)一系列病理生理改變，如鈣離子通道開(kāi)放而使大量鈣離子內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載及細(xì)胞凋亡﹑血-腦脊液屏障通透性增加及血管源性腦水腫等。研究表明，鈣離子還可激活鈣調(diào)蛋白，而鈣調(diào)蛋白活化后可激活肌球蛋白輕鏈并在多種酶作用下使肌球蛋白輕鏈磷酸化，促使肌動(dòng)蛋白收縮，最終引發(fā)腦血管痙攣［6-8］。持續(xù)的腦血管痙攣可嚴(yán)重影響tSAH腦部供血供氧，誘發(fā)或加重腦水腫﹑腦梗死等，患者常表現(xiàn)為惡心﹑嘔吐﹑頭痛﹑頭暈﹑頸強(qiáng)直等，如得不到及時(shí)有效治療則患者預(yù)后極差［9］。

尼莫地平屬鈣離子拮抗劑，可有效擴(kuò)張血管，是目前臨床治療各類腦血管疾病的常用藥物［10-11］。研究表明，尼莫地平脂溶性較高，能順利透過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)并聚集于腦血管周圍，其對(duì)腦血管具有較高的選擇性，可有效抑制鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞中貯存的鈣離子釋放，繼而有效擴(kuò)張血管［12］。此外，尼莫地平還可通過(guò)阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元而增強(qiáng)腦組織對(duì)缺血缺氧的耐受性，增加CBF，改善腦微循環(huán)，降低顱內(nèi)高壓，緩解缺血性腦組織及神經(jīng)損傷［13］。張哲英等［14］進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，尼莫地平可有效降低tSAH患者病死率及腦血管痙攣﹑腦積水﹑腦梗死發(fā)生率，但單用尼莫地平也存在一定局限性，如常規(guī)劑量的尼莫地平對(duì)于正常血管的擴(kuò)張作用有限，大劑量使用又易引起血壓下降等，因此單用尼莫地平并不能有效改善tSAH患者遠(yuǎn)期預(yù)后。依達(dá)拉奉屬?gòu)?qiáng)效抗氧化劑與自由基清除劑，能有效清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而減輕腦血管內(nèi)皮細(xì)胞與神經(jīng)元的過(guò)氧化損傷，有效防止或緩解腦水腫，降低腦血管痙攣﹑遲發(fā)性腦缺血發(fā)生率［15-18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后7﹑14 d觀察組患者顱內(nèi)壓低于對(duì)照組，而GCS評(píng)分高于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療tSAH的臨床療效確切，可有效降低患者顱內(nèi)壓，減輕患者昏迷﹑意識(shí)障礙程度。

表5 兩組患者治療前及治療后7﹑14 d血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平比較（，μg/L）Table 5 Comparison of serum levels of IL-6，TNF-α and S100β between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

表5 兩組患者治療前及治療后7﹑14 d血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平比較（，μg/L）Table 5 Comparison of serum levels of IL-6，TNF-α and S100β between the two groups before treatment，7 and 14 days after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) IL-6 TNF-α S100β蛋白治療前 治療后7 d 治療后14 d 治療前 治療后7 d 治療后14 d 治療前 治療后7 d 治療后14 d對(duì)照組 44 66.16±7.83 60.17±8.24 54.35±6.53 0.80±0.14 0.70±0.15 0.45±0.11 0.26±0.07 0.70±0.12 0.24±0.05觀察組 44 68.44±7.45 50.67±8.12 41.24±6.24 0.82±0.12 0.57±0.14 0.29±0.08 0.27±0.08 0.49±0.11 0.13±0.04 t值 1.399 5.447 9.628 0.720 4.203 7.803 0.624 8.557 11.395 P 值 0.165 ＜0.001 ＜0.001 0.474 ＜0.001 ＜0.001 0.534 ＜0.001 ＜0.001

腦微循環(huán)為腦組織提供所需葡萄糖﹑氧等，從而保障大腦功能正常運(yùn)行［19］。腦微循環(huán)有兩個(gè)明顯特點(diǎn)，即自動(dòng)調(diào)節(jié)CBF與血-腦脊液屏障。機(jī)體平均動(dòng)脈壓介于60～100 mm Hg時(shí)，腦微血管可在自身調(diào)節(jié)機(jī)制作用下根據(jù)動(dòng)脈壓變化而改變血管管徑，從而使CBF保持恒定，而血-腦脊液屏障可在一定程度上限制腦組織與其血液間物質(zhì)自由交換，因此腦微循環(huán)對(duì)于維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要作用，腦微循環(huán)障礙時(shí)可直接導(dǎo)致腦組織及功能損傷。既往研究表明，SAH可引起腦微循環(huán)改變，其機(jī)制可能與微血管痙攣﹑早期腦損傷﹑微血栓形成﹑血-腦脊液屏障損傷﹑皮質(zhì)擴(kuò)散抑制等有關(guān)［20-21］。本研究結(jié)果顯示，治療后14 d觀察組患者CBV高于對(duì)照組，CBF快于對(duì)照組，MTT短于對(duì)照組；治療后3個(gè)月觀察組患者預(yù)后良好率高于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平可有效改善tSAH患者腦微循環(huán)及預(yù)后。

研究表明，tSAH可引發(fā)一系列免疫炎性反應(yīng)，而IL-6﹑TNF-α等炎性因子在tSAH后腦血管痙攣的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，可導(dǎo)致神經(jīng)元及血管內(nèi)膜損傷﹑血管通透性增加及血管收縮［22］。S100β蛋白是一種中樞神經(jīng)特異性蛋白，主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞﹑施萬(wàn)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞中，而SAH可損傷神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并導(dǎo)致血清S100β蛋白水平升高［23］。本研究結(jié)果顯示，治療后7﹑14 d觀察組患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平可有效降低tSAH患者血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平，緩解炎性反應(yīng)。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合尼莫地平治療tSAH的臨床療效確切，可有效降低患者顱內(nèi)壓及血清IL-6﹑TNF-α﹑S100β蛋白水平，減輕患者昏迷﹑意識(shí)障礙程度，改善腦微循環(huán)及預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。