重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班在高血栓負(fù)荷急性ST 段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用效果

鄭望，鄧兵，沈琳，湯諾，李廣浩，劉宇

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前公認(rèn)的治療急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）的最有效手段，其不僅可有效改善梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）相應(yīng)心肌灌注及前向血流，還可有效挽救瀕死心肌，有利于降低患者病死率［1-2］，但高血栓負(fù)荷ASTEMI患者PCI后易出現(xiàn)“慢血流”“無(wú)復(fù)流”等，需進(jìn)行藥物干預(yù)［3］。重組人尿激酶原可有效溶解血栓且不會(huì)影響機(jī)體正常酶，安全性較高，常用于靜脈溶栓和冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓。替羅非班可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用而有效預(yù)防血栓形成［4-5］。本研究回顧性分析了行急診PCI的高血栓負(fù)荷ASTEMI患者的臨床資料，旨在觀察重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班在高血栓負(fù)荷ASTEMI患者急診PCI中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年5月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院收治的高血栓負(fù)荷ASTEMI患者100例，均符合2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］中的ASTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，均行急診PCI并成功開(kāi)通IRA，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為高血栓負(fù)荷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）發(fā)病12 h內(nèi)未接受靜脈溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）溶栓后行補(bǔ)救性急診PCI；（2）存在活動(dòng)性出血風(fēng)險(xiǎn)或抗凝禁忌證；（3）有血小板減少癥病史或嚴(yán)重肝功能損傷，或伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。根據(jù)藥物治療方案將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組50例。兩組患者性別﹑年齡﹑高血壓發(fā)生率﹑糖尿病發(fā)生率﹑高脂血癥發(fā)生率﹑吸煙率﹑心絞痛病史﹑急診PCI史﹑前壁心肌梗死者所占比例﹑發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 急診PCI前后用藥 兩組患者急診PCI前均靜脈推注肝素100 μg/kg，并給予氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）300 mg﹑阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）300 mg頓服，PCI后進(jìn)入心血管重癥監(jiān)護(hù)病房（CCU）并給予替羅非班（魯南制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：JΧ20080265）0.15 μg·kg-1·min-1靜脈滴注36 h，同時(shí)口服氯吡格雷片75 mg/次，阿司匹林片100 mg/次，均為1次/d，并根據(jù)患者病情給予硝酸酯類(lèi)藥物﹑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑﹑β-受體阻滯劑等。

1.2.2 急診PCI中處理 兩組患者均于導(dǎo)絲通過(guò)IRA后采用Rebirth抽吸導(dǎo)管抽吸血栓3次，根據(jù)患者情況選擇合適的球囊進(jìn)行擴(kuò)張。對(duì)照組患者經(jīng)抽吸導(dǎo)管于冠狀動(dòng)脈病變遠(yuǎn)端緩慢注射注射用鹽酸替羅非班10 μg/kg，3 min注射完畢；治療組患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用重組人尿激酶原（商品名：普佑克，天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110003）10 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 TIMI血流分級(jí) 比較兩組患者用藥前后TIMI血流分級(jí)，TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)（無(wú)灌注）：血管閉塞遠(yuǎn)端無(wú)前向血流；1級(jí)（滲透而無(wú)灌注）：造影劑部分通過(guò)閉塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管；2級(jí)（部分灌注）：造影劑可完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除速度較緩慢；3級(jí)（完全灌注）：造影劑完全﹑迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速清除。

1.3.2 校正的TIMI血流幀數(shù)（CTFC） 比較兩組患者用藥前后CTFC，CTFC的計(jì)數(shù)方法：首先使用造影劑使冠狀動(dòng)脈著色并作為第1幀，以30幀/s的速度進(jìn)行計(jì)數(shù)，但需滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件：（1）造影劑要將冠狀動(dòng)脈全部顯現(xiàn)出來(lái)；（2）造影劑在血管內(nèi)的著色面積應(yīng)超過(guò)70%。

1.3.3 TIMI心肌灌注分級(jí)（TMPG） 比較兩組患者用藥前后TMPG。TMPG標(biāo)準(zhǔn)，0級(jí)：不見(jiàn)血管充盈顯影，也不見(jiàn)排空顯影；1級(jí)：可見(jiàn)血管緩慢充盈及排空顯影，下次造影前30 s左右可見(jiàn)造影劑余量留存；2級(jí)：可見(jiàn)血管充盈和排空顯影及造影劑余量留存，超過(guò)3個(gè)心動(dòng)周期；3級(jí)：血管充盈和排空顯影均正常。

1.3.4 心功能指標(biāo) 急診PCI后1周采用GE公司生產(chǎn)的Vivid 7 Dimension彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者心功能指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）﹑左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）﹑左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。

1.3.5 記錄兩組患者住院期間主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TIMI血流分級(jí)﹑CTFC﹑TMPG 用藥前兩組患者TIMI血流分級(jí)﹑CTFC﹑TMPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后兩組患者TIMI血流分級(jí)﹑TMPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療組患者CTFC優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 心功能指標(biāo) 兩組患者急診PCI后1周LVEF﹑LVEDD﹑LVESD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 MACE發(fā)生情況 住院期間對(duì)照組患者M(jìn)ACE發(fā)生率為20%，治療組為12%；兩組患者住院期間MACE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.191，P=0.275，見(jiàn)表4）。

表3 兩組患者急診PCI后1周心功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups 1 week after emergency PCI

表3 兩組患者急診PCI后1周心功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups 1 week after emergency PCI

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑

組別 例數(shù) LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）對(duì)照組 50 60.5±5.4 51.0±4.3 32.0±3.8治療組 50 61.3±5.0 51.5±6.3 33.0±4.2 t值 0.769 0.464 1.248 P值 0.444 0.644 0.212

表4 兩組患者住院期間MACE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of MACE in the two groups during hospitalization

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)急性心肌梗死（AMI）發(fā)病率﹑病死率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)［7］。AMI的主要病理改變?yōu)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成而造成冠狀動(dòng)脈閉塞﹑狹窄。盡早開(kāi)通ASTEMI患者閉塞的冠狀動(dòng)脈有利于改善缺血心肌的血氧供應(yīng)，挽救瀕死心肌，縮小心肌壞死范圍，從而改善患者預(yù)后。

重組人尿激酶原，又稱(chēng)單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是尿激酶的前體，同時(shí)也是一種具有高特異性的纖溶酶原激活劑，其可暴露E-片段而激活C-殘端的纖溶酶原使纖溶酶原活性增加約500倍，繼而產(chǎn)生充足的纖溶酶，對(duì)血栓局部纖維蛋白具有較強(qiáng)的溶解作用。替羅非班屬非肽類(lèi)酪氨酸衍生物，可有效結(jié)合血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體而抑制血栓形成。

血栓主要由纖維蛋白與血小板組成，因此溶栓藥物聯(lián)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑理論上能改善溶栓效果并降低溶栓藥物使用量［8］。宮紅蕾［9］研究表明，早期使用尿激酶聯(lián)合替羅非班可有效降低ASTEMI患者急診PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷及繼發(fā)性遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞發(fā)生率，有利于改善心肌血流灌注及冠狀動(dòng)脈血流﹑提高急診PCI成功率，減少急診PCI后MACE的發(fā)生。也有研究表明，與單用標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓藥物或替羅非班相比，小劑量溶栓藥物聯(lián)合替羅非班能有效改善AMI患者TIMI血流分級(jí)，降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者用藥前TIMI血流分級(jí)﹑CTFC﹑TMPG及用藥后TIMI血流分級(jí)﹑TMPG間無(wú)差異，而用藥后治療組患者CTFC低于對(duì)照組，提示與單用替羅非班相比，重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班雖能降低急診PCI后的CTFC，但并未明顯改善TIMI血流分級(jí)及TMPG，對(duì)冠狀動(dòng)脈血流﹑心肌灌注的改善作用有限。本研究結(jié)果顯示，兩組患者急診PCI后1周LVEF﹑LVEDD﹑LVESD間無(wú)差異，提示與單用替羅非班相比，重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班并未明顯改善急診PCI高血栓負(fù)荷ASTEMI患者心功能，究其原因與兩組患者血栓負(fù)荷較重﹑觀察時(shí)間較短有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者住院期間MACE發(fā)生率間無(wú)差異，提示高血栓負(fù)荷ASTEMI患者急診PCI中應(yīng)用重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班的安全性尚可。

表2 兩組患者用藥前后TIMI血流分級(jí)﹑CTFC﹑TMPG比較Table 2 Comparison of TIMI flow grades，CTFC and TMPG between the two groups before and after medication

綜上所述，與單用替羅非班相比，重組人尿激酶原聯(lián)合替羅非班雖能降低高血栓負(fù)荷ASTEMI患者急診PCI的CTFC，但對(duì)冠狀動(dòng)脈血流﹑心肌灌注及心功能的改善作用有限，安全性尚可；本研究樣本量較小﹑觀察時(shí)間較短，可能存在選擇偏倚，故結(jié)果結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量﹑延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。