左西孟旦與米力農(nóng)對(duì)充血性心力衰竭患者影響的對(duì)比研究

牛炳英，李博，王芙蕊，武江濤，黃曉莉

充血性心力衰竭是指慢性心肌病變和長(zhǎng)期心室負(fù)荷過重導(dǎo)致心肌收縮力減弱﹑心排血量降低，不能滿足機(jī)體組織代謝需求而出現(xiàn)的以肺循環(huán)和體循環(huán)被動(dòng)性充血﹑器官及組織血液灌注不足為主要特征的臨床綜合征［1-2］，主要臨床表現(xiàn)包括疲乏無力﹑呼吸困難﹑血壓降低﹑皮膚蒼白或發(fā)紺﹑肢體水腫﹑液體潴留等，并易引發(fā)其他臟器功能障礙，有效改善心功能﹑增強(qiáng)心肌收縮力﹑修復(fù)受損心肌是充血性心力衰竭的主要治療原則［3-4］。

米力農(nóng)屬于磷酸二酯酶抑制劑，兼有正性肌力和血管擴(kuò)張作用，可通過擴(kuò)張血管平滑肌而降低心臟負(fù)荷，是臨床治療充血性心力衰竭的常用藥物之一。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，與米力農(nóng)一樣兼有正性肌力和擴(kuò)張血管作用，有利于增加充血性心力衰竭患者心室收縮壓和容量，改善心肌細(xì)胞血液灌注，但左西孟旦能否替代米力農(nóng)目前尚存在一定爭(zhēng)議［5］。本研究旨在比較左西孟旦與米力農(nóng)對(duì)充血性心力衰竭患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）遵醫(yī)囑按時(shí)服藥﹑定期復(fù)診且臨床資料完整；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，經(jīng)靜脈給予利尿劑和血管擴(kuò)張劑后效果欠佳需采用正性肌力藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）單純瓣膜狹窄所致心力衰竭或存在機(jī)械性阻塞性心臟病而影響心室充盈和射血功能者；（2）合并嚴(yán)重肝﹑腎﹑腦等器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重免疫系統(tǒng)﹑消化系統(tǒng)﹑血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并癲癇﹑癡呆等而無法配合治療者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）對(duì)本研究所用藥物過敏或入組前3個(gè)月內(nèi)服用過左西孟旦或米力農(nóng)者。

1.2 一般資料 選取2015—2016年石家莊市鹿泉人民醫(yī)院收治的充血性心力衰竭患者150例，均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［6］中的充血性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)心電圖﹑超聲心動(dòng)圖和動(dòng)脈血?dú)夥治龅葯z查確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組75例。對(duì)照組中男42例，女33例；年齡32～70歲，平均年齡（57.2±9.4）歲；NYHA分級(jí)：Ⅲ級(jí)54例，Ⅳ級(jí)21例。觀察組中男45例，女30例；年齡30～69歲，平均年齡（57.0±9.1）歲；NYHA分級(jí)：Ⅲ級(jí)52例，Ⅳ級(jí)23例。兩組患者性別（χ2=1.248）﹑年齡（t=0.947）﹑NYHA分級(jí)（χ2=2.012）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)石家莊市鹿泉人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括使用利尿劑﹑洋地黃類藥物﹑β-受體阻滯劑及血管緊張素受體阻斷劑等。在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970051）治療，負(fù)荷劑量25.00～75.00 μg/kg緩慢靜脈滴注 5～10 min，之后以 0.25～1.00 μg?kg-1?min-1速率靜脈泵注，每日最大劑量不超過1.13 mg/kg，連續(xù)治療7 d；觀察組患者給予左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H201101104）治療，負(fù)荷劑量6.00～12.00 μg/kg靜脈滴注 10 min以上，無異常者以 0.10 μg?kg-1?min-1速率靜脈泵注1 h，之后以0.20 μg?kg-1?min-1速率持續(xù)靜脈泵注24 h，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能指標(biāo) 分別于用藥前1 d和治療后第2天采用Philips 5500彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定兩組患者每搏輸出量（SV）﹑左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并計(jì)算心臟指數(shù)（CI）。

1.4.2 血清N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）﹑同型半胱氨酸（Hcy）水平 分別于用藥前1 d和治療后第2天采集兩組患者空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NT-proBNP水平，采用雙試劑循環(huán)酶法檢測(cè)血清Hcy水平，所用儀器為深圳邁瑞B(yǎng)S-300全自動(dòng)生化分析儀。

1.4.3 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以治療后心力衰竭癥狀基本消失﹑心功能指標(biāo)明顯改善為顯效，以治療后心力衰竭癥狀有所緩解﹑心功能指標(biāo)有所改善為有效，以治療后心力衰竭癥狀﹑心功能指標(biāo)均無改善或出現(xiàn)惡化為無效。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者SV﹑LVEF﹑CI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者SV大于對(duì)照組，LVEF﹑CI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 血清NT-proBNP﹑Hcy水平 治療前兩組患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.636，P=0.102，見表3）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（5.3%）低于對(duì)照組（16.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.478，P＜0.05，見表 4）。

表2 兩組患者治療前后血清NT-proBNP﹑Hcy水平比較（）Table 2 Comparison of serum levels of NT-proBNP and Hcy between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清NT-proBNP﹑Hcy水平比較（）Table 2 Comparison of serum levels of NT-proBNP and Hcy between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端B型利鈉肽前體，Hcy=同型半胱氨酸

組別 例數(shù) NT-proBNP（ng/L） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 75 6 432.36±418.71 3 451.93±213.25 22.45±8.47 19.51±5.63觀察組 75 6 424.89±420.84 2 523.50±182.74 23.08±8.23 15.82±4.97 t值 0.109 28.630 0.462 4.255 P 值 0.913 ＜0.001 0.645 ＜0.001

表3 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical effect between the two groups

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

組別 例數(shù) 頭痛 惡心 血壓異常 心律失常對(duì)照組 75 5（6.7） 1（1.3） 3（4.0） 3（4.0）觀察組 75 1（1.3） 2（2.7） 1（1.3） 0

3 討論

近年來，隨著人們生活節(jié)奏加快﹑工作壓力增大，我國(guó)充血性心力衰竭發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，已成為公共衛(wèi)生問題之一［7］。目前，臨床主要采用利尿劑﹑洋地黃類藥物﹑正性肌力藥及血管擴(kuò)張劑等對(duì)充血性心力衰竭患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療，雖可在一定程度上改善患者臨床癥狀，但部分藥物在增強(qiáng)心肌收縮力同時(shí)會(huì)導(dǎo)致心肌耗氧量增加，易誘發(fā)心律失常等［8-9］，因此需在改善患者臨床癥狀同時(shí)抑制心肌重構(gòu)﹑逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，從而延緩充血性心力衰竭病程進(jìn)展。

近年研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+內(nèi)流可導(dǎo)致心肌耗氧量增加﹑心肌舒張功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)惡性心律失常﹑充血性心力衰竭等。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，與米力農(nóng)一樣兼有正性肌力和擴(kuò)張血管作用，并可通過開放平滑肌細(xì)胞膜和線粒體膜ATP敏感性K+通道而擴(kuò)張血管及微血管﹑減輕心臟前后負(fù)荷﹑降低體循環(huán)循環(huán)阻力，有利于保護(hù)心肌﹑改善血流動(dòng)力學(xué)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者SV大于對(duì)照組，LVEF﹑CI高于對(duì)照組，提示與米力農(nóng)相比，左西孟旦可更有效地增強(qiáng)充血性心力衰竭患者心臟收縮力，改善患者心功能，與張曉娟等［10］研究結(jié)果一致。

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）Table 1 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）Table 1 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：SV=每搏輸出量，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，CI=心臟指數(shù)

組別 例數(shù) SV（ml） LVEF（%） CI〔L?min-1?（m2）-1〕治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 75 62.02±11.87 69.17±13.26 31.82±6.38 36.91±5.86 2.46±0.51 3.15±0.64觀察組 75 62.11±11.65 74.89±14.74 32.03±6.17 39.62±6.24 2.42±0.55 3.72±0.78 t值 0.047 2.499 0.205 2.742 0.462 4.893 P值 0.963 0.014 0.838 0.007 0.645 ＜0.001

NT-proBNP主要由心室肌細(xì)胞合成與分泌，是近年發(fā)現(xiàn)的心臟標(biāo)志物之一。研究表明，血清NT-proBNP水平與慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［11］。Hcy可通過促進(jìn)氧自由基大量產(chǎn)生而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化﹑氧化型低密度脂蛋白增加，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其在充血性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［12］。施晶晶等［13］研究表明，與米力農(nóng)相比，左西孟旦能更有效地降低老年急性心肌梗死合并心力衰竭患者血清NT-proBNP水平，改善患者心功能。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平低于對(duì)照組，提示與米力農(nóng)相比，左西孟旦能更有效地降低充血性心力衰竭患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平，分析其原因?yàn)樽笪髅系┚哂姓{(diào)節(jié)細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)作用，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌﹑抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等而減輕心肌細(xì)胞凋亡或心肌重構(gòu)，有利于修復(fù)受損的心肌細(xì)胞。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效間無明顯差異，表明左西孟旦與米力農(nóng)治療充血性心力衰竭的臨床療效相似；治療期間觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示左西孟旦治療充血性心力衰竭的安全性較高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符［14-15］，分析其機(jī)制為：左西孟旦主要通過結(jié)合心肌肌鈣蛋白C而促進(jìn)心肌收縮，收縮期心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí)左西孟旦與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，舒張期心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低時(shí)左西孟旦從心肌肌鈣蛋白C上解離，其在增強(qiáng)心肌收縮力時(shí)并未增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，有利于減少心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載所致心律失常﹑血壓降低等的發(fā)生。

綜上所述，左西孟旦與米力農(nóng)治療充血性心力衰竭的臨床療效相似，而與米力農(nóng)相比，左西孟旦能更有效地改善充血性心力衰竭患者心功能，降低血清NT-proBNP﹑Hcy水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。