延遲釓增強(qiáng)-心臟磁共振成像對慢性心力衰竭患者心血管事件預(yù)測價值的Meta 分析

楊健，王濤，龐占琪，李世軍

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血功能異常的一組臨床綜合征，分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭，后者是各種心臟疾病的終末階段。目前，除常規(guī)抗心力衰竭藥物治療外，部分慢性心力衰竭患者需植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantedcardioverter-defibrillator，ICD），以預(yù)防惡性心律失常﹑猝死等心血管事件的發(fā)生［1-2］。左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）是評價ICD適應(yīng)證的重要參考指標(biāo)，但近年來隨著研究深入，人們逐漸認(rèn)識到LVEF對心力衰竭患者心血管事件的預(yù)測價值有限［3］。而應(yīng)用延遲釓增強(qiáng)-心臟磁共振成像（LGE-CMR）檢出心肌瘢痕可識別高危心力衰竭患者，進(jìn)而指導(dǎo)患者使用ICD［4］，但目前尚缺乏多中心﹑大樣本量研究證實其對心力衰竭患者心血管事件的預(yù)測價值。本研究采用Meta分析方法評價LGE-CMR對慢性心力衰竭患者心血管事件的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed﹑EMBase﹑The Cochrane Library﹑中國知網(wǎng)（CNKI）﹑萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺﹑維普網(wǎng)（VIP）等數(shù)據(jù)庫，檢索行LGE-CMR檢查的慢性心力衰竭患者的預(yù)后，并手動檢索其參考文獻(xiàn)，檢索時間為建庫至2018年1月。中文檢索詞為“慢性心力衰竭”“心臟磁共振成像”“室性心動過速”“埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器”“猝死”；英文檢索詞為“chronic heart failure”“cardiac magnetic resonance imaging”“cardiover sion”“ventricular tachycardia”“implantable cardioverter defibrillator”“death”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隊列研究和隨機(jī)對照研究，語種為中英文，盲法不限；（2）研究對象：行LGECMR檢查的慢性心力衰竭患者，均符合《2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急慢性心力衰竭診斷和治療指南》［5］中的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）暴露因素：根據(jù)LGE-CMR檢查結(jié)果是否存在心肌延遲強(qiáng)化分為LGE（+）組與LGE（-）組，心肌延遲強(qiáng)化定義為增強(qiáng)掃描后信號強(qiáng)度大于遠(yuǎn)處參考區(qū)域心肌信號強(qiáng)度的2倍標(biāo)準(zhǔn)差；（4）結(jié)局指標(biāo)：心源性死亡﹑室性心律失常﹑心力衰竭再入院等心血管事件。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）同一機(jī)構(gòu)報道了相似隨訪區(qū)間及研究結(jié)果的2篇文獻(xiàn)中的低質(zhì)量文獻(xiàn)；（3）研究數(shù)據(jù)不完整且聯(lián)系作者不能獲取有效數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，采用自制資料提取表提取資料，并交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協(xié)商解決，缺乏資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充，提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本特征〔包括第一作者﹑發(fā)表年份﹑例數(shù)﹑年齡﹑高血壓﹑糖尿病﹑紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級﹑射血分?jǐn)?shù)（EF）及結(jié)局指標(biāo)〕和文獻(xiàn)質(zhì)量評價指標(biāo)（包括組間的選擇偏倚﹑組間的可比性﹑結(jié)果的確定）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，該量表由組間的選擇偏倚（0～4分）﹑組間的可比性（0～2分）﹑結(jié)果的確定（0～3分）組成，滿分9分，NOS評分5～9分判定為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用OR及其95%CI表示，文獻(xiàn)間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗（檢驗水準(zhǔn)α=0.1），若I2＜50%且P＞0.1，表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.1，表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，排除臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用Begg's test檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢898篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10篇文獻(xiàn)［4，6-14］，均為隊列研究及英文文獻(xiàn)；包括1 509例患者，其中缺血性心臟病患者414例﹑非缺血性心臟病患者1 095例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 10篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1～2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心源性死亡率 5 篇文獻(xiàn)［6-7，9，11，13］報道了心源性死亡率，均為非缺血性心力衰竭患者，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=23%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，LGE（+）組患者心源性死亡率高于LGE（-）組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.26，95%CI（2.59，7.01），P＜0.000 01，見圖 2〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果（缺血性心臟病患者）Table 2 General characteristics and quality evaluation results of the involved literatures（ischemic heart disease patients）

2.3.2 室性心律失常發(fā)生率 10篇文獻(xiàn)［4，6-14］報道了室性心律失常發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=2%，P=0.42），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，LGE（+）組患者室性心律失常發(fā)生率高于LGE（-）組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=5.61，95%CI（3.91，8.04），P＜0.000 01，見圖3〕。

2.3.2.1 非缺血性心力衰竭 7篇文獻(xiàn)［6-8，11，13-14］研究對象為非缺血性心力衰竭患者，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=27%，P=0.23），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，LGE（+）組非缺血性心力衰竭患者室性心律失常發(fā)生率高于LGE（-）組非缺血性心力衰竭患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=5.93，95%CI（3.93，8.96），P＜0.000 01，見圖 3〕。

2.3.2.2 缺血性心力衰竭 3篇文獻(xiàn)［4，10，12］研究對象為缺血性心力衰竭患者，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.65），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，LGE（+）組缺血性心力衰竭患者室性心律失常發(fā)生率高于LGE（-）組缺血性心力衰竭患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.68，95%CI（2.23，9.81），P＜0.000 1，見圖3〕。

2.3.2.3 植入ICD患者 7篇文獻(xiàn)［4，7-12］研究對象為植入ICD患者，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=24%，P=0.24），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，LGE（+）組植入ICD患者室性心律失常（包括無須ICD干預(yù)的短陣室性心動過速和ICD干預(yù)的持續(xù)性室性心動過速）發(fā)生率高于LGE（-）組植入ICD患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=6.65，95%CI（3.38，11.37），P＜0.000 01，見圖 4〕。

圖2 LGE（+）組與LGE（-）組患者心源性死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of cardiac mortality between LGE（+）group and LGE（-）group

圖3 LGE（+）組與LGE（-）組患者室性心律失常發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of ventricular arrhythmia between LGE（+）group and LGE（-）group

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果（非缺血性心臟病患者）Table 1 General characteristics and quality evaluation results of the involved literatures（non-ischemic heart disease patients）

2.3.3 心力衰竭再入院率 4篇文獻(xiàn)［6，9，13-14］報道了心力衰竭再入院率，均為非缺血性心力衰竭患者，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=65%，P=0.04），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者心力衰竭再入院率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.71，95%CI（0.69，4.28），P=0.25，見圖5〕。

2.4 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，10篇文獻(xiàn)的估計值均在總效應(yīng)值可信區(qū)間內(nèi)，提示結(jié)果較為穩(wěn)定，見圖6。

圖4 LGE（+）組與LGE（-）組植入ICD患者室性心律失常發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence ventricular arrhythmia in patients with implantation of ICD between LGE（+） group and LGE（-） group

圖5 LGE（+）組與LGE（-）組患者心力衰竭再入院率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of heart failure-induced rehospitalization rate between LGE（+） group and LGE（-） group

圖6 敏感性分析結(jié)果Figure 6 Sensitivity analysis results

2.5 發(fā)表偏倚 Begg's test檢驗結(jié)果顯示，報道心源性死亡率（t=3.28，P=0.73）﹑室性心律失常發(fā)生率（t=3.73，P=0.47）及心力衰竭再入院率（t=5.92，P=0.30）的文獻(xiàn)間無發(fā)表偏倚。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，其中50%以上中度慢性心力衰竭患者死于嚴(yán)重室性心律失常所致的心源性猝死（SCD）［1］，而ICD能降低心力衰竭患者SCD發(fā)生率，故目前推薦將ICD用于心力衰竭患者一級及二級預(yù)防。盡管目前有指南推薦植入ICD的適應(yīng)證主要依據(jù)LVEF和NYHA分級，但許多LVEF＞35%的患者仍發(fā)生SCD，許多LVEF＜35%的患者卻是SCD低危人群［3］。既往有循證證據(jù)顯示，ICD的不適宜放電可增加心力衰竭患者病死率，甚至ICD適宜放電﹑抗心動過速起搏也會增加患者病死率［15-16］，故臨床亟須尋找能有效評價心力衰竭患者預(yù)后的方法。

目前，心內(nèi)膜組織活檢被認(rèn)為是檢測心肌纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其屬于有創(chuàng)操作，且鉗夾部位可能影響檢測結(jié)果，故臨床應(yīng)用受限。近年來隨著影像技術(shù)發(fā)展，LGE-CMR可作為檢測心肌纖維化的一個可行的無創(chuàng)檢查方法。多個研究結(jié)果顯示，CMR延遲增強(qiáng)范圍與心肌纖維化范圍幾乎完全吻合；此外，LGE與心肌纖維化組織學(xué)標(biāo)志物及異常強(qiáng)化區(qū)明顯相關(guān)［17］。一項采用LGE-CMR評估349例缺血性心臟病患者心肌纖維化程度的研究顯示，心肌瘢痕超過心肌組織30%可作為SCD的獨(dú)立預(yù)測因子及心臟移植的明確指征［18］。ASSOMULL等［19］研究對癥狀性擴(kuò)張型心肌病患者行CMR檢查，結(jié)果顯示，35%的患者存在室壁中層纖維化，且室壁中層纖維化與全因病死率及心血管事件住院率高度相關(guān)，提示室壁中層纖維化可作為癥狀性擴(kuò)張型心肌病患者病死率及住院率的有效預(yù)測因子。

本Meta分析結(jié)果顯示，LGE（+）組患者心源性死亡率和室性心律失常發(fā)生率高于LGE（-）組，與SUJITH等［20］研究結(jié)果一致，提示LGE-CMR結(jié)果顯示存在心肌延遲強(qiáng)化患者心源性死亡﹑室性心律失常發(fā)生率較高，為了減少病因不同導(dǎo)致的異質(zhì)性，本研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果仍支持上述結(jié)論；但兩組患者心力衰竭再入院率間無差異，與MULLER等［21］研究結(jié)果不符，但兩篇Meta分析納入文獻(xiàn)數(shù)量均較少，可靠性較差，故LGE-CMR對心力衰竭再入院率的預(yù)測價值仍需進(jìn)一步探討。

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，LGE-CMR結(jié)果顯示存在心肌延遲強(qiáng)化患者心源性死亡﹑室性心律失常發(fā)生率較高，但對心力衰竭再入院率的預(yù)測價值有限。本Meta分析存在以下局限：（1）本研究僅納入英文文獻(xiàn)，可能帶來一定偏倚；（2）LGRCMR評價心肌瘢痕的量化指標(biāo)尚未統(tǒng)一，可能導(dǎo)致納入文獻(xiàn)間存在一定異質(zhì)性。因此，本Meta分析結(jié)果仍需更多高質(zhì)量﹑大樣本量﹑多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。