利用人工智能破解個(gè)性化醫(yī)療難題，思派輔助醫(yī)生預(yù)測和處理不良反應(yīng)

思派將方向定位在腫瘤相關(guān)科室，而非目前大熱的影像或者病理科室，是因?yàn)楣菊J(rèn)為臨床科室才是醫(yī)院的核心，看好人工智能在臨床科室的應(yīng)用。

現(xiàn)階段，國內(nèi)從事醫(yī)療人工智能的企業(yè)風(fēng)靡云涌，它們中，大多是圍繞醫(yī)技科室的影像閱片工作開展業(yè)務(wù)。不少企業(yè)的產(chǎn)品功能單一，同質(zhì)化現(xiàn)象較為嚴(yán)重。

然而，臨床科室作為醫(yī)院的核心，直接關(guān)系到醫(yī)療質(zhì)量與患者健康，在這些企業(yè)里，以臨床科室為服務(wù)對象的公司卻屬于少數(shù)派，思派集團(tuán)網(wǎng)絡(luò)便是其中一家直接以服務(wù)于腫瘤臨床醫(yī)生為宗旨的創(chuàng)新型企業(yè)。

1 人工智能是個(gè)性化醫(yī)療的基礎(chǔ)

個(gè)性化醫(yī)學(xué)也被稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：是指以患者的個(gè)性化信息為基礎(chǔ)，包括臨床及各種組學(xué)信息等相關(guān)信息，通過醫(yī)療決策、實(shí)踐和干預(yù)措施，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一種定制醫(yī)療模式。

現(xiàn)階段，個(gè)性化醫(yī)療或精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)成為世界醫(yī)療界的熱點(diǎn)，國際制藥巨頭早已把個(gè)性化診療作為研發(fā)的方向。

一般來說，個(gè)性化醫(yī)療包括兩方面的內(nèi)容：

一是個(gè)性化診斷與評估：主要涉及多種信息的整合，依托分子診斷技術(shù)、臨床大數(shù)據(jù)及云計(jì)算技術(shù)。在當(dāng)前，因?yàn)榉肿铀降慕M學(xué)數(shù)據(jù)還不完善，因此更好的利用與挖掘臨床數(shù)據(jù)也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要部分。通過對單個(gè)患者相關(guān)信息的采集檢測，得出相關(guān)診斷與評估結(jié)果，對需要整合多種因素的復(fù)雜情況，還要依賴數(shù)據(jù)挖掘算法等人工智能技術(shù)的輔助。

二是個(gè)性化治療：可以根據(jù)評估的風(fēng)險(xiǎn)對患者采取個(gè)性化的治療，實(shí)現(xiàn)“量體裁藥”。

據(jù)思派網(wǎng)絡(luò)首席人工智能官陶英博士介紹，個(gè)性化醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)，至少需要三個(gè)因素的支撐：

1、臨床指南；

2、個(gè)體化的患者真實(shí)數(shù)據(jù)；

3、人工智能的算法和模型。

臨床指南為個(gè)性化醫(yī)療提供了基本的決策參考，目前，各個(gè)國家、學(xué)科、學(xué)會(huì)發(fā)表了各種各樣的疾病治療指南和共識(shí)。指南和共識(shí)，是針對某個(gè)特定疾病的治療或者特定藥物的使用，根據(jù)目前已有的研究證據(jù)，形成的觀點(diǎn)和意見，用來指導(dǎo)普通的醫(yī)生的臨床實(shí)踐。

通常情況下，臨床指南針對的是某個(gè)患者群體，總體上比較寬泛。由于每位患者的情況不同，因此臨床指南無法給出一個(gè)明確的、覆蓋所有患者的個(gè)性化方案。一些不常見的情況往往覆蓋不足，比如高齡患者同時(shí)患有多種并發(fā)癥的情況。

目前，大多數(shù)情況下，針對指南沒有覆蓋的病例醫(yī)生需要根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)判斷，進(jìn)行個(gè)性化治療。然而，這樣存在著很多問題，包括醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)未必足夠，整合多種因素準(zhǔn)確科學(xué)地計(jì)算各種風(fēng)險(xiǎn)的概率對人類醫(yī)生難度很大等。

在此背景下，結(jié)合患者真實(shí)數(shù)據(jù)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)等算法進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，利用數(shù)學(xué)模型對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，最終形成臨床決策，成為了輔助醫(yī)生個(gè)性化醫(yī)療的重要方向。

2 如何建立一個(gè)個(gè)性化預(yù)測模型

據(jù)陶博士介紹，思派網(wǎng)絡(luò)正在研發(fā)腫瘤化療所致的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，項(xiàng)目命名為“福爾摩斯”。陶博士還說，個(gè)性化預(yù)測模型的建立，需要如下的幾個(gè)步驟：

首先需要確定預(yù)測的內(nèi)容，解決的醫(yī)學(xué)問題；然后根據(jù)預(yù)測內(nèi)容，收集相關(guān)患者的個(gè)體真實(shí)數(shù)據(jù)，而非群體的統(tǒng)計(jì)型數(shù)據(jù)。截至目前，思派網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)建立了約45萬份患者的腫瘤數(shù)據(jù)庫。這些數(shù)據(jù)來源于300多家醫(yī)院的700多個(gè)腫瘤相關(guān)科室。

數(shù)據(jù)庫形成之后，下一步需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、建模，包括選擇一些數(shù)據(jù)算法，根據(jù)算法反復(fù)優(yōu)化模型參數(shù)，使得模型的預(yù)測效果最好，例如，使得ROC曲線下的面積（AUC）最大。

以思派的化療惡心嘔吐預(yù)測模型為例，該模型收集的數(shù)據(jù)庫包括12000例肺癌患，23292個(gè)系統(tǒng)治療周期，橫跨12個(gè)省份的19個(gè)腫瘤相關(guān)科室，通過多輪的測試，最終選擇了泛化能力最強(qiáng)、最健壯的樸素貝葉斯算法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

這種算法可以給出一個(gè)比較準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)概率，醫(yī)生根據(jù)這個(gè)概率結(jié)合臨床指南就可以給出個(gè)性化的化療嘔吐的預(yù)防方案。

例如，對風(fēng)險(xiǎn)大于90%的患者需要給予三種止吐藥，對風(fēng)險(xiǎn)小于10%的患者可以不予給藥，對二者之間的可以給予一種或兩種藥，這樣的個(gè)性化處理可以最大程度的預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)又可避免過度用藥。

對模型的評價(jià)，如果是二分類問題，最常用的方法是ROC曲線下面積，以真陽性率（靈敏度）為縱坐標(biāo)，假陽性率（1－特異度）為橫坐標(biāo)繪制的曲線。

一般來說，ROC曲線下的面積值在1.0和0.5之間。在AUC＞0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。AUC在0.5-0.7時(shí)有較低準(zhǔn)確性，AUC在0.7-0.9時(shí)有一定準(zhǔn)確性，AUC在0.9以上時(shí)有較高準(zhǔn)確性。AUC＝0.5時(shí)，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價(jià)值。AUC＜0.5不符合真實(shí)情況，在實(shí)際中極少出現(xiàn)。當(dāng)模型初步建好后，模型還需要在醫(yī)院的真實(shí)場景下進(jìn)行驗(yàn)證，才能確定最終模型。在此過程中，模型還可能會(huì)出現(xiàn)一些過擬合的問題。得益于較大的數(shù)據(jù)量，目前，思派的化療惡心嘔吐模型在醫(yī)院的實(shí)際驗(yàn)證中，AUC達(dá)到了0.87，在業(yè)內(nèi)屬于較高水平。見下圖：

由于一些腫瘤的病例數(shù)量較少，因此思派主要針對一些大的癌種如肺癌、結(jié)腸癌設(shè)計(jì)模型。據(jù)透露，除化療惡心嘔吐不良反應(yīng)外，思派還正在研發(fā)對醫(yī)生和患者更為重要的化療導(dǎo)致的骨髓抑制預(yù)測模型，并且已經(jīng)獲得比較好的初步結(jié)果，正有待在醫(yī)院場景下的進(jìn)一步驗(yàn)證。

思派的決策工具主要依托于微信公眾號(hào)和APP進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)和驗(yàn)證。目前，微信公眾號(hào)平臺(tái)已經(jīng)有1000多位醫(yī)生在使用。只要是思派腫瘤數(shù)據(jù)庫的使用者，都可以開通APP產(chǎn)品，對醫(yī)生而言，這相當(dāng)于開通了一個(gè)“移動(dòng)數(shù)據(jù)庫”。

3 人工智能產(chǎn)品能否用在臨床上

人工智能能否在現(xiàn)階段應(yīng)用于臨床科室的個(gè)性化醫(yī)療？最有發(fā)言權(quán)的，當(dāng)屬臨床醫(yī)生。對此，動(dòng)脈網(wǎng)采訪了兩位國內(nèi)頂級(jí)醫(yī)院的腫瘤專家，希望能從他們那里得到問題的答案。

據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤科副主任醫(yī)師崔傳亮介紹，現(xiàn)階段腫瘤的治療主要分為三大類：包括免疫治療、靶向治療以及傳統(tǒng)化療。

作為中關(guān)村國家自主創(chuàng)新示范區(qū)、全國科技創(chuàng)新中心的核心區(qū)，海淀區(qū)一直是戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的策源地。經(jīng)過多年發(fā)展，海淀區(qū)已經(jīng)形成大數(shù)據(jù)、智能制造、大健康、生態(tài)產(chǎn)業(yè)、創(chuàng)新服務(wù)、文化科技融合六大產(chǎn)業(yè)。盡管海淀區(qū)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展已經(jīng)取得巨大成就，但在走向“全球影響力的科技創(chuàng)新中心”的道路上仍然面臨專業(yè)技術(shù)人才緊缺的難題。

醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)，首先是確定大的治療方向，確定是使用免疫治療藥物、靶向藥物或是傳統(tǒng)的化療。方向確定后，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的臟器功能、轉(zhuǎn)移位置結(jié)合藥物的不良反應(yīng)等，選擇一些具體的藥物。

在這一過程中，臨床指南的作用在于藥物大的方向選擇，例如哪一類患者適合用免疫治療或者靶向治療以及化療，然后醫(yī)生再結(jié)合患者的一些個(gè)體化指標(biāo)，比如位點(diǎn)突變、靶點(diǎn)、臟器功能情況、是否有治療的禁忌癥等，最終選擇藥物或者治療方式的種類、劑量以及療程。

關(guān)于這點(diǎn)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師鄭玉龍給出了同樣的答案。他認(rèn)為，在腫瘤治療上，臨床指南只能給醫(yī)生一個(gè)參考作用，具體的治療方式，還需要根據(jù)患者的肝腎功能、基因數(shù)據(jù)等差異化數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)性化治療。

據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)了解，藥物的適用范圍一般是根據(jù)證據(jù)級(jí)別來判斷。如果某種藥物已經(jīng)有很高的證據(jù)級(jí)別用在某一類患者，醫(yī)生就只需要按照推薦的劑量和療程給患者使用。一般來說，證據(jù)級(jí)別越高，就越有可能加到藥物的使用說明書里。

正因如此，說明書給出的往往是藥物的推薦使用劑量和范圍，但藥物的治療范圍普遍更廣，很多適應(yīng)癥并沒有能夠?qū)懙秸f明書中。只有在有明確的RCT實(shí)驗(yàn)證據(jù)的情況下，醫(yī)生才可以選用其作為某種疾病的治療藥物。

一旦在腫瘤治療過程中患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，醫(yī)生便會(huì)根據(jù)其毒性反應(yīng)程度做出不同的處理措施。一般情況下，輕度（1級(jí)）和中度（2級(jí)）的不良反應(yīng)可以繼續(xù)觀察。如果是很嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重（3級(jí)）、潛在的生命威脅（4級(jí)），就會(huì)進(jìn)行停藥或者減量的處理。

“通常，我們在治療的過程中都會(huì)涉及預(yù)處理，比如根據(jù)患者的狀況經(jīng)濟(jì)條件，讓患者服用一些預(yù)防性的止吐藥物?！贝拗魅握f。

由于一些醫(yī)生在不良反應(yīng)方面的經(jīng)驗(yàn)比較少，因此很可能會(huì)把少見不良反應(yīng)遺漏，或者是當(dāng)成其他原因進(jìn)行處理。

針對人工智能產(chǎn)品的個(gè)性化診斷和治療方面的應(yīng)用，兩位主任提出了深層次的思考：

鄭主任認(rèn)為，人工智能產(chǎn)品一定要能反應(yīng)患者的現(xiàn)實(shí)狀況，因此模型的準(zhǔn)確性和數(shù)據(jù)的真實(shí)性很重要。由于現(xiàn)階段醫(yī)院數(shù)據(jù)的相對割裂，單靠病程記錄還無法完整地反映患者的具體情況，還需要加入隨訪、基因組等數(shù)據(jù)，才能保證結(jié)果可信。

崔主任則認(rèn)為，目前類似思派的人工智能模型更適合常規(guī)的患者治療，以保證醫(yī)生診療不出現(xiàn)大的錯(cuò)誤。但對于一些病例數(shù)較少的疾病，由于缺乏樣本量，即便通過模型給出預(yù)測結(jié)果，醫(yī)生也很難根據(jù)它下結(jié)論，所以現(xiàn)階段可能還不太適合去切入。因此，企業(yè)可以先通過嚴(yán)格地觀察一個(gè)群體的患者，測試模型是否能夠準(zhǔn)確預(yù)測其藥物的療效和不良反應(yīng)。

4 醫(yī)院、醫(yī)生、藥企、患者多方受益

據(jù)陶英介紹，思派的人工智能產(chǎn)品主要服務(wù)于醫(yī)院和藥企，患者則屬于最終受益方。

醫(yī)院的需求在于根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的標(biāo)準(zhǔn)，幫助醫(yī)生進(jìn)行診療決策，幫助醫(yī)護(hù)人員預(yù)防和處理患者在化療和藥物治療過程中的不良反應(yīng)，減少無謂用藥或者用藥疏漏。

對藥企而言，藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件越多，對藥的市場推廣越不利。思派的人工智能產(chǎn)品，可以更早提示、上報(bào)和減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

另外，利用人工智能還可以提高患者對藥物的依從性。例如當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐前，醫(yī)生可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，事先讓患者服用一些止吐藥物，降低其停藥的可能性，保證藥物的療效。

此外，思派的預(yù)測模型還可以用來確定新藥的禁忌癥。通過模型分析，提示企業(yè)哪類患者的不良反應(yīng)較大，從而更新其產(chǎn)品使用說明書。

對于每一家合作的醫(yī)院科室，思派都會(huì)派遣數(shù)據(jù)錄入員，幫助醫(yī)生收集和整理數(shù)據(jù)。思派獲取到的每一位患者的數(shù)據(jù)，都會(huì)經(jīng)過醫(yī)院的脫敏，所以里面不包含任何患者的敏感信息。

陶英向動(dòng)脈網(wǎng)透露，思派將方向定位在腫瘤相關(guān)科室，而非目前大熱的影像或者病理科室，是因?yàn)楣菊J(rèn)為臨床科室才是醫(yī)院的核心，看好人工智能在臨床科室的應(yīng)用。