16α-羥基潑尼松龍的合成研究進(jìn)展

趙振國，吳彩玲，楊　萍，陳琳琳，曹宏偉*

(1. 山東醫(yī)藥技師學(xué)院 生物工程系，山東 泰安　271000；2. 山東京衛(wèi)制藥有限公司 質(zhì)量研究室，山東 泰安　271000)

非鹵代奈德類糖皮質(zhì)激素藥物廣泛應(yīng)用于治療頑固性哮喘和炎癥，特別是布地奈德和環(huán)索奈德具有使用劑量小、局部抗炎作用強(qiáng)、全身副作用小等優(yōu)點(diǎn)，更為突出的是可適用于兒童，因而成為臨床治療嚴(yán)重性哮喘和過敏性鼻炎的首選藥[1-3]。16α-羥基潑尼松龍是用于合成非鹵代奈德類糖皮質(zhì)激素藥物布地奈德、環(huán)索奈德和地索奈德等的重要中間體，市場(chǎng)前景非常廣闊[4-5]。

1　16α-羥基潑尼松龍的合成

1993年，US005200518A公布了以潑尼松龍為原料，經(jīng)過環(huán)酯反應(yīng)、水解反應(yīng)、酯化反應(yīng)、消除反應(yīng)、氧化反應(yīng)和酯交換反應(yīng)得到16α-羥基潑尼松龍[6-8]。合成路線如圖式1所示。

圖式116α-羥基潑尼松龍的合成路線1

Scheme 1The synthetic route 1 of 16α-hydroxyprednisolone

2010年，湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司的殷超和秦貴友同樣以潑尼松龍為起始原料，依次經(jīng)過酯化反應(yīng)、消除反應(yīng)、氧化反應(yīng)和酯交換反應(yīng)得到16α-羥基潑尼松龍[9]。將生產(chǎn)工藝由六步反應(yīng)縮短為四步反應(yīng)，且各步反應(yīng)條件溫和易于控制，能耗低，產(chǎn)品收率高，污染小，降低了生產(chǎn)成本。

圖式216α-羥基潑尼松龍的合成路線2

Scheme 2The synthetic route 2 of 16α-hydroxyprednisolone

2008年，魯南制藥集團(tuán)股份有限公司的趙志全以醋酸潑尼松為起始原料，依次經(jīng)過消除反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、酯交換反應(yīng)得到16α-羥基潑尼松龍[10-11]。該工藝采用價(jià)格低的醋酸潑尼松為起始原料降低了生產(chǎn)成本，但氧化反應(yīng)以H2O2為氧化劑，增加了工藝的安全隱患。

圖式316α-羥基潑尼松龍的合成路線3

Scheme 3The synthetic route 3 of 16α-hydroxyprednisolone

2011年，仙居縣力天化工有限公司的王勇以醋酸潑尼松為起始原料，依次經(jīng)過消除反應(yīng)、氧化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)得到16α-羥基潑尼松龍[12]。該工藝通過保護(hù)20位羰基大大提高還原反應(yīng)的選擇性，提高了反應(yīng)收率，但脫保護(hù)時(shí)產(chǎn)生污染大氣的氮氧化合物。

圖式416α-羥基潑尼松龍的合成路線4

Scheme 4The synthetic route 4 of 16α-hydroxyprednisolone

2015年，江西贛亮醫(yī)藥原料有限公司的楊坤、何輝賢等公布了以醋酸潑尼松為起始原料，依次經(jīng)過酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)、消除反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯交換反應(yīng)得到16α-羥基潑尼松龍[13-14]。該工藝通過增加17位的位阻和加入保護(hù)劑的方法提高了還原反應(yīng)的選擇性，提高了反應(yīng)收率且污染小。

圖式516α-羥基潑尼松龍的合成路線5

Scheme 5 The synthetic route 5 of 16α-hydroxyprednisolone

2　總結(jié)與展望

目前16α-羥基潑尼松龍的生產(chǎn)工藝是以潑尼松龍或醋酸潑尼松龍為原料，經(jīng)過4步左右的化學(xué)反應(yīng)制得。雖然國內(nèi)外研究者對(duì)工藝進(jìn)行了大量的改進(jìn)，但16α-羥基潑尼松龍的生產(chǎn)工藝的綠色化程度還有很大的提升空間[15-16]。羥化反應(yīng)是甾體微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最重要的反應(yīng)之一，在合適條件下能在甾體的很多位置進(jìn)行羥基化反應(yīng)[17-18]。目前11位的羥基化反應(yīng)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)[19]，16α位的羥基化也有了一些進(jìn)展[20]。與化學(xué)合成法相比，微生物轉(zhuǎn)化具有步驟少、轉(zhuǎn)化率高、成本低，可有效地降低16α-羥基潑尼松龍的生產(chǎn)成本。