黃連溫膽湯聯(lián)合智三針治療腦卒中后輕度認(rèn)知障礙療效及相關(guān)機(jī)制研究

馬光興 仝樂(lè) 韓雪梅

摘要 目的：觀察黃連溫膽湯聯(lián)合智三針治療腦卒中后輕度認(rèn)知障礙的臨床療效及其對(duì)MMSE、MoCA評(píng)分的影響。方法：選取2016年6月至2018年3月青島市中醫(yī)院收治的腦卒中后輕度認(rèn)知障礙患者146例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組73例。對(duì)照組給予尼莫地平口服，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予黃連溫膽湯并配合針刺治療。觀察2組患者臨床療效、MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分、日常生命質(zhì)量評(píng)分、IGF-1、HCY、CRP及血脂水平。結(jié)果：治療后，2組MoCA、MMSE、MBI評(píng)分，IGF-1、HDL水平均較治療前升高，ADL評(píng)分，HCY、CRP、TC、TG、LDL水平明顯降低，觀察組上述指標(biāo)變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后的總有效率（93.15%）明顯高于對(duì)照組（76.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：黃連溫膽湯聯(lián)合智三針治療腦卒中輕度認(rèn)知障礙可通過(guò)降低血脂水平，減輕炎性反應(yīng)，降低同型半胱氨酸水平，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)等作用，提高VCI患者生命質(zhì)量及臨床療效。

關(guān)鍵詞 黃連溫膽湯；智三針；腦卒中后輕度認(rèn)知障礙；MoCA；MMSE；IGF-1；HCY；血脂

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Huanglian Wendan Decoction combined with Zhisan Acupuncture on mild cognitive impairment after stroke and the influences on MMSE，MoCA score.Methods：A total of 146 patients with mild cognitive impairment after stroke treated in Qingdao Hospital of Chinese Medicine from June 2016 to March 2018 were selected and divided into the control group and the observational group according to the random number table method，with 73 cases in each group.The control group was given nimodipine，while the observational group was given Huanglian Wendan Decoction combined with Zhisan acupuncture based on the same treatment of the control group.The clinical effect，Montreal Cognitive Assessment （MoCA） score，mini-mental state examination （MMSE） score，daily life quality score，insulin-like growth factor-1 （IGF-1），homocysteine （HCY），C-reactive protein （CRP） and the level of blood lipid of 2 groups were compared.Results：After treatment，the MoCA，MMSE，modified Barthel indexes （MBI） scores，IGF-1，high density lipoprotein （HDL） levels of the 2 groups were increased，and the activities of daily living （ADL） scores，the HCY，CRP，total cholesterol （TC），triglyceride （TG），low density lipoprotein （LDL） levels of the 2 groups were significantly decreased.The above indexes of the observation group changed more obvious，the difference was statistically significant （P Key Words Huanglian wendan Soip； Zhisan Acupuncture； Mild cognitive impairment after stroke； Montreal cognitive assessment； Mini-mental state examination； Insulin-like growth factor-1； Homocysteine； Blood fat

中圖分類(lèi)號(hào)：R255.2；R245.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.014

腦卒中是臨床常見(jiàn)的腦血管疾病，包括缺血性與出血性，其中缺血性卒中發(fā)病率更高，具有起病急、致死率高的特點(diǎn)，常伴隨腦卒中后血管輕度認(rèn)知功能障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI），VCI主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降，記憶力障礙、失語(yǔ)、失用、視覺(jué)空間障礙等，甚至發(fā)生癡呆，給患者的日常生活帶來(lái)嚴(yán)重的影響，并加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-2]。臨床上多采用改善腦細(xì)胞代謝、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)等藥物治療VCI，但療效均不顯著[3-4]。研究表明，針刺治療VCI可以明顯提高患者認(rèn)知能力，并促進(jìn)肢體功能恢復(fù)[5]。黃連溫膽湯具有清熱化痰、清腦開(kāi)竅的作用，既往研究表明，其治療VCI可明顯提高患者生命質(zhì)量[6]。本研究擬探究黃連溫膽湯聯(lián)合針刺治療腦卒中后輕度認(rèn)知障礙的療效及其相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年3月山東青島市中醫(yī)院收治的腦卒中合并輕度認(rèn)知障礙患者146例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組73例。對(duì)照組中男42例，女31例；年齡43～76歲，平均年齡（57.8±3.7）歲；文化程度：文盲10例，小學(xué)23例，初中及以上40例；疾病類(lèi)型：腦梗死46例，腦出血27例。觀察組中男44例，女29例；年齡45～78歲，平均年齡（58.9±4.2）歲；文化程度：文盲12例，小學(xué)25例，初中及以上36例；疾病類(lèi)型：腦梗死48例，腦出血25例。2組患者在性別、年齡、疾病類(lèi)型、文化程度等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）符合《中國(guó)急性腦卒中診治指南2010》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2）符合歐洲阿爾茨海默病聯(lián)合會(huì)制定的血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分：文盲患者評(píng)分≤17分，小學(xué)文化程度患者≤20分，中學(xué)及以上文化程度患者≤24分；2）蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）評(píng)分<26分；3）卒中量表（NIHSS）評(píng)估4～24分；4）本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：（2016）倫審第（5925681）號(hào)]，患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死者；2）由甲功異常等非腦血管病因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙者；3）存在嚴(yán)重精神障礙疾病者；4）正在服用其他藥物進(jìn)行治療者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）觀察期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需立即停藥者；2）用藥期間未按規(guī)定療程服藥；3）服用其他影響療效判定的藥物。

1.6 治療方法 對(duì)照組患者給予尼莫地平（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003010）口服，1片/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予黃連溫膽湯并配合針刺治療：1）黃連溫膽湯：黃連10 g、竹茹10 g、枳實(shí)15 g、熟大黃10 g、姜半夏10 g、石菖蒲10 g、郁金10 g、茯神20 g、陳皮8 g、膽南星16 g、瓜蔞仁15 g、甘草8 g。加水1 000 mL，浸泡4 h，水煎0.5 h，取汁400 mL，分早晚溫服；2）“智三針”療法：選取智三針（本神、神庭）、內(nèi)關(guān)、公孫。辨證配穴：肝氣郁結(jié)加太沖、期門(mén)，氣滯痰郁加豐隆、廉泉，智三針以25 mm長(zhǎng)毫針從上往下透刺，內(nèi)關(guān)以50 mm長(zhǎng)針朝外關(guān)透刺，得氣后接G6805電針儀，使針感向上肢、胸部傳導(dǎo)，留針30 min，配穴平補(bǔ)平瀉，隔日治療1次，共治療15次。

1.7 觀察指標(biāo) 1）采用MoCA量表和MMSE量表評(píng)價(jià)2組患者治療前后的認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越低表示認(rèn)知障礙程度越高；2）采用日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)（MBI）以及日常生活能力表（ADL）對(duì)患者治療前后的生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)；3）采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定2組患者治療前后胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、同型半胱氨酸（HCY）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平；4）檢測(cè)2組患者血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平變化。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：MMSE評(píng)分增加≥75%；顯效：MMSE評(píng)分增加≥50%；有效：MMSE評(píng)分增加≥25%；無(wú)效：MMSE評(píng)分增加

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分比較 2組患者治療前MoCA、MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2組MoCA、MMSE評(píng)分均較治療前升高，觀察組上述指標(biāo)變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者治療前后生活能力MBI和ADL評(píng)分比較 與治療前比較，2組治療后MBI評(píng)分明顯升高，ADL評(píng)分明顯降低；觀察組治療后MBI評(píng)分明顯高于對(duì)照組治療后水平（P<0.05），ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組治療后水平（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者治療前后IGF-1、HCY、CRP水平比較 與治療前比較，2組治療后IGF-1水平明顯升高，HCY、CRP水平明顯降低；觀察組治療后IGF-1水平明顯高于對(duì)照組治療后水平（P<0.05），HCY、CRP水平明顯低于對(duì)照組治療后水平（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組治療前后2組患者治療前后血脂水平比較 與治療前比較，2組治療后HDL水平明顯升高，TC、TG、LDL水平明顯降低；觀察組治療后HDL水平明顯高于對(duì)照組治療后水平（P<0.05），TC、TG、LDL水平明顯低于對(duì)照組治療后水平（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組臨床治療效果比較 觀察組治療后的總有效率（93.15%）明顯高于對(duì)照組（76.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者半數(shù)以上合并認(rèn)知功能障礙，近1/3患者發(fā)生癡呆[9]。腦卒中導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不明確。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[10]。患者年齡每增加5歲，則認(rèn)知障礙的發(fā)病率升高1倍[11]。此外，男性、低教育水平、生長(zhǎng)于農(nóng)村、抑郁等均是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[12]。腦梗死患者大部分合并高血壓、高血脂、糖尿病，研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上合并腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者均有高血壓，而這些患者主要表現(xiàn)為收縮壓升高，舒張壓多正?；蛏遊13]。患者的收縮壓和舒張壓均降低有助于減少癡呆的發(fā)生率。糖尿病是VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效控制血糖可明顯降低VCI的發(fā)病率[14]。高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥可明顯增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率，而早期服用降脂藥物可降低VCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。高同型半胱氨酸血癥與腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亦有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后認(rèn)知障礙與吸煙、飲酒具有相關(guān)性[15]。

VCI在中醫(yī)理論中屬“呆病”范疇，是肝郁積脾，脾腎功能受損，痰液積聚于胸，化火生風(fēng)，蘊(yùn)藏于心竅，積聚成毒，損傷神明，致神志不清。本病治療的關(guān)鍵在于清熱、祛瘀、健腎、排痰。黃連溫膽湯出自清代《六因條辨》，由黃連、陳皮、半夏、茯苓、枳實(shí)、甘草、竹茹、生姜組成，具有通利三焦，清熱解毒，補(bǔ)中調(diào)脾，祛痰燥濕的功效。方中黃連為君藥，性苦寒，具有瀉火解毒、清熱燥濕之功效；半夏為臣藥，性辛溫，具有祛痰利脾、開(kāi)郁通竅之功效；竹茹性甘淡，具有止嘔除煩、清神醒腦之效；甘草可調(diào)和諸方?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連溫膽湯可調(diào)控腦組織神經(jīng)遞質(zhì)含量，維持神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定，修復(fù)受損神經(jīng)元，清除氧自由基，改善腦循環(huán)等作用[16]。研究表明黃連溫膽湯治療腦卒中后認(rèn)知障礙可明顯提高患者生命質(zhì)量及臨床療效[17]。研究發(fā)現(xiàn)，黃連溫膽湯可降低腦卒中認(rèn)知障礙患者體內(nèi)同型半胱氨酸水平及血脂水平，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，改善血液高凝狀態(tài)[18]。針刺是中醫(yī)常見(jiàn)治療手段，具有改善血液流變學(xué)狀態(tài)，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)以及血管活性物質(zhì)功能。

腦卒中的發(fā)生發(fā)展與炎性反應(yīng)具有相應(yīng)關(guān)系。CRP是一種重要的炎性反應(yīng)因子，其水平高低反映炎性反應(yīng)的程度。研究發(fā)現(xiàn)，CRP與腦卒中后認(rèn)知障礙呈正相關(guān)[19]。腦卒中后血液流變學(xué)發(fā)生改變，可通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)炎性反應(yīng)水平升高。高同型半胱氨酸血癥可直接對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，減慢甲基化作用，加重神經(jīng)元的損傷程度。此外，HCY可引起內(nèi)皮功能受損，使血液呈高凝狀態(tài)，促進(jìn)腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生[20]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生IGF-1，IGF-1可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)，且IGF-1升高可降低細(xì)胞的凋亡作用[21]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后MoCA、MMSE、MBI評(píng)分、IGF-1、HDL明顯高于對(duì)照組治療后水平，ADL評(píng)分、HCY、CRP、TC、TG、LDL水平明顯低于對(duì)照組治療后水平（P<0.05）。觀察組臨床治療有效率明顯高于對(duì)照組，表明黃連溫膽湯聯(lián)合智三針治療腦卒中輕度認(rèn)知障礙可通過(guò)降低血脂水平，減輕炎性反應(yīng)，降低同型半胱氨酸水平，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)等作用，提高VCI患者生命質(zhì)量及臨床療效。

參考文獻(xiàn)

[1]Zietemann V，Kopczak A，Müller C，et al.Validation of the Telephone Interview of Cognitive Status and Telephone Montreal Cognitive Assessment Against Detailed Cognitive Testing and Clinical Diagnosis of Mild Cognitive Impairment After Stroke[J].Stroke，2017，48（11）：2952-2957.

[2]Kandiah N，Chander RJ，Lin X，et al.Cognitive Impairment after Mild Stroke：Development and Validation of the SIGNAL2 Risk Score[J].J Alzheimers Dis，2016，49（4）：1169-1177.

[3]Dong Y，Slavin MJ，Chan BP，et al.Improving screening for vascular cognitive impairment at three to six months after mild ischemic stroke and transient ischemic attack[J].Int Psychogeriatr，2014，26（5）：787-793.

[4]Urbanova BS，Schwabova JP，Magerova H，et al.Reduced Cerebrovascular Reserve Capacity as a Biomarker of Microangiopathy in Alzheimer′s Disease and Mild Cognitive Impairment[J].J Alzheimers Dis，2018，63（2）：465-477.

[5]宋海燕.針刺結(jié)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙患者突觸相關(guān)miRNAs表達(dá)的影響[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[6]羅磊玲，鐘志國(guó)，葉秋麗.黃連溫膽湯聯(lián)合益腦針刺法治療腦卒中后輕度認(rèn)知障礙療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（4）：32-33，35.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫(xiě)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14（35）：4013-4017.

[8]孫宇，韓瓔，戴建平.血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變與解讀[J].中國(guó)卒中雜志，2017，27（1）：13-17.

[9]李鴻梅.缺血性腦卒中后血管性癡呆的影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（1）：48-51，70.

[10]陳東泉.缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙影響因素分析[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2014，31（2）：327-330.

[11]王旭霞，鞏尊科，陳偉，等.腦卒中認(rèn)知障礙患者M(jìn)RS與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2014，16（5）：40-43.

[12]儲(chǔ)新娟，涂志蘭，金芃芃，等.缺血性腦卒中患者血管性認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)狀及影響因素分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2017，45（12）：43-44.

[13]姜財(cái).針刺結(jié)合Rehacom訓(xùn)練康復(fù)方案改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙的rs-fMRI研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[14]胡智艷，李洪艷，王慶紅.腦卒中認(rèn)知障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14（14）：103.

[15]劉慶冉.社區(qū)、農(nóng)村腦卒中高危人群抑郁、認(rèn)知障礙篩查及其相關(guān)因素分析[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2014.

[16]劉豐.加減黃連溫膽湯對(duì)膳食誘導(dǎo)MS大鼠內(nèi)皮功能及脂肪細(xì)胞因子干預(yù)的研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[17]郭志平.黃連溫膽湯聯(lián)合益腦針刺法治療腦卒中后輕度認(rèn)知障礙臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2018，34（1）：16-17.

[18]毛拉提·努爾沙德克，付德軍.黃連溫膽湯對(duì)H型高血壓患者同型半胱氨酸和血管內(nèi)皮功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（23）：201-201，202.

[19]朱衛(wèi)香，劉彥敏，韓亞軍，等.缺血性腦卒中患者血清MMP-9、Hs-CRP與腦梗死體積及神經(jīng)功能缺損的關(guān)系[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2012，28（4）：341-343.

[20]周榮佼，王金燕，孫健.老年缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)與血脂、細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白和同型半胱氨酸水平的關(guān)系[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，49（6）：876-878.

[21]王濤，李斌，安中平，等.腦梗死患者血清VILIP-1、IGF-1水平與卒中后認(rèn)知障礙的關(guān)系[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（2）：121-124.

（2018-05-30收稿 責(zé)任編輯：王明）