激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床預(yù)后因素研究

鄭保良　孫國慶

前列腺癌主要死亡因素為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，國內(nèi)目前第一次確診的前列腺癌中，60%以上屬于轉(zhuǎn)移性前列腺癌[1]。晚期前列腺癌以內(nèi)分泌治療為主，大部分患者起初對(duì)去勢或聯(lián)合雄激素阻斷治療有效，但是經(jīng)過一段時(shí)間后，絕大多數(shù)患者均會(huì)最終發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cance，CRPC)[2]。一旦進(jìn)入這個(gè)階段，患者預(yù)后往往不佳，且臨床上還未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，中位生存時(shí)間較短[3]。因此，怎樣才能迅速發(fā)現(xiàn)哪些患者容易進(jìn)展為CRPC，并盡早開始內(nèi)分泌等相關(guān)治療，從而使患者生存率得到提高顯得至關(guān)重要。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選取2008年3月至2012年3月我院泌尿外科收治的72例激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理診斷確診。72例患者年齡55～87 歲，中位年齡75 歲，70歲及以下患者26例，70歲以上患者46例；基線血清PSA值在65 μg/L及以下患者34例，65 μg/L以上患者38例，平均(68.25±5.37) μg/L；血色素值72～165 g/L，50例患者血色素值在130 g/L及以下，22例患者血色素值在130 g/L以上，平均(125.41±11.23) μg/L；堿性磷酸酶在150 IU/L及以下的患者50例，150 IU/L以上的患者22例，平均(197.83±13.58) IU/L。有15例(20.83%)Gleason評(píng)分在6分及以下，有36例(50.00%)Gleason評(píng)分為7分，有21例(29.17%)Gleason評(píng)分在8分及以上。72例患者均存在骨轉(zhuǎn)移，其中6例患者同時(shí)存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，19例患者同時(shí)存在四肢骨轉(zhuǎn)移。我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本組研究的實(shí)施，所有患者及其家屬都了解本次研究的目的及方法，知情同意書已由患者簽字。

納入標(biāo)準(zhǔn)：通過病理診斷證實(shí)為前列腺癌原發(fā)病變，并有非常確切的Gleason評(píng)分；依據(jù)前列腺癌TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，確診為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌；基線血清PSA、血色素(HGB)、堿性磷酸酶(ALP)均有測定；體內(nèi)血清睪酮水平在內(nèi)分泌治療過程中一直保持在1.7 nmol/L以下，即去勢水平；血清PSA、HGB和ALP水平每3～6個(gè)月測定一次，當(dāng)發(fā)現(xiàn)PSA不間斷升高或有骨痛癥狀時(shí)，每月測定血清PSA、HGB和ALP水平1次；同時(shí)實(shí)施的檢查還包括胸部X線、腹部B超以及骨掃描等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：屬于局限性前列腺癌患者；屬于局部晚期前列腺癌；CRPC患者。CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)具備：血清睪酮達(dá)到50 ng/dl以下或1.7 nmol/L以下，即去勢水平；每隔1周，PSA連續(xù)升高3次，升高部分超過基礎(chǔ)值50%；抗雄激素撤退治療，氟他胺撤退時(shí)間多于4周，比卡魯胺撤退時(shí)間多于6周；PSA水平在二線內(nèi)分泌治療期間升高。

1.2　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

2.1　對(duì)比各種劃分條件下患者進(jìn)展為CRPC的差異

72例患者均進(jìn)行長短不等的隨訪觀察，末次隨訪時(shí)間為2017年2月29日，隨訪時(shí)間為8個(gè)月～5年，平均隨訪時(shí)間(2.73±0.64) 年。最后一次隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25例患者進(jìn)展為CRPC，剩下的47例患者仍給予內(nèi)分泌治療。Gleason評(píng)分≥8分、PSA>65 μg/L、堿性磷酸酶>150 IU/L、四肢骨轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)展為CRPC的可能性更大。見表1。患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間35個(gè)月，1、2、3年無進(jìn)展生存率分別為83.33%、56.94%、41.67%。

表1　不同臨床病理特征條件下進(jìn)展為CRPC的差異

2.2　激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的單因素分析

單因素分析顯示，激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素包括基線血清PSA值、血色素、堿性磷酸酶、Gleason評(píng)分、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及四肢骨轉(zhuǎn)移，見表2。

表2　激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的單因素分析

2.3　激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的多因素分析

將單因素分析后顯示不相關(guān)的因素去除，再進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素包括基線血清PSA值、堿性磷酸酶、Gleason評(píng)分、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及四肢骨轉(zhuǎn)移，見表3。

3　討論

前列腺癌是國內(nèi)外最常見的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，前列腺癌地區(qū)差異較為顯著，歐美為高發(fā)國家[5]。雖然中國與歐美國家相比屬于低發(fā)國家，但近幾年的發(fā)病率也明顯升高。每位激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)后效果并不是基本相同的，根據(jù)每個(gè)人發(fā)展為CRPC時(shí)間的不同而不同[6]。本組借鑒已有的研究資料[7]，并根據(jù)國內(nèi)實(shí)際情況，回顧性分析我院72例激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床資料(均接受了內(nèi)分泌治療)，以便進(jìn)一步明確激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的預(yù)測因子。

表3　激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的多因素分析

目前臨床上最常用的前列腺癌組織學(xué)分級(jí)法當(dāng)屬Gleason評(píng)分系統(tǒng)，這套系統(tǒng)可預(yù)測前列腺癌的生物學(xué)行為，已被相當(dāng)多的研究定為頗具價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)[8]。從Gleason評(píng)分方面分析，本組將72例患者分為評(píng)分7分及以下組和評(píng)分8分及以上組，21例Gleason評(píng)分8分及以上患者中，有15例(71.43%)患者進(jìn)展為CRPC，患者中位無進(jìn)展生存期21個(gè)月；51例Gleason評(píng)分7分及以下患者中，有10例(19.61%)患者進(jìn)展為CRPC，患者中位無進(jìn)展生存期42個(gè)月。單因素和多因素分析也說明，激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素中，Gleason評(píng)分屬于其中一項(xiàng)。因此可以認(rèn)為，激素敏感所維持的時(shí)間可以由前列腺癌細(xì)胞的分化程度決定[9]。

PSA反映前列腺癌的腫瘤負(fù)荷量，其在前列腺癌診斷、隨訪及預(yù)后中具有至關(guān)重要的地位[10]。本組中，34例基線血清PSA值在65 μg/L及以下患者中無1例進(jìn)展為CRPC；38例基線血清PSA值在65 μg/L以上患者中，有25例(65.79%)進(jìn)展為CRPC。血清PSA值在65 μg/L及以下患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間相對(duì)于血清PSA值在65 μg/L以上患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間較長[11]。單因素和多因素分析也說明，激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素中，血清PSA值65 μg/L以上屬于其中一項(xiàng)。因此可以認(rèn)為，腫瘤負(fù)荷量越大，前列腺癌患者越容易發(fā)生激素抵抗[12]。

堿性磷酸酶屬于一種和骨代謝相關(guān)的生化標(biāo)記物，它在一定程度上可以反映骨轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度以及前列腺癌的預(yù)后[13]。本組中，22例堿性磷酸酶在150 IU/L以上的患者中，18例(81.82%)患者進(jìn)展為CRPC；50例堿性磷酸酶在150 IU/L及以下的患者中，有7例(14.00%)患者進(jìn)展為CRPC。從單因素和多因素分析來看，激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素中，ALP屬于其中一項(xiàng)。

對(duì)于前列腺癌患者來說，中軸骨是最常見的轉(zhuǎn)移部位，脊柱和骨盆也包括在其中，而轉(zhuǎn)移到四肢骨及內(nèi)臟的卻不常見[14]。但如果一旦轉(zhuǎn)移到四肢骨或內(nèi)臟，預(yù)后通常不佳。本組中，19例患者存在四肢骨轉(zhuǎn)移，其中就有17例進(jìn)展為CRPC；53例無四肢骨轉(zhuǎn)移的患者中，8例進(jìn)展為CRPC。6例存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者均進(jìn)展為CRPC；66例無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，19例進(jìn)展為CRPC。根據(jù)Cox回歸分析，四肢骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移也屬于激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因素。因此可以認(rèn)為，對(duì)于臨床分期相同的患者，預(yù)后不能統(tǒng)一評(píng)價(jià)，要根據(jù)四肢骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況區(qū)分開來[15]。

綜上所述，基線血清PSA值、堿性磷酸酶、Gleason評(píng)分、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、四肢骨轉(zhuǎn)移是激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。