肺癌患者血清學(xué)細(xì)胞生長(zhǎng)因子與其病理特征相關(guān)性分析

賀新愛

肺癌按照組織病理學(xué)分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。肺癌的發(fā)病機(jī)制以及發(fā)病具體原因尚不完全明確，研究表明吸煙時(shí)間越長(zhǎng)及吸煙量越大，肺癌發(fā)病率就顯著升高[1]。近年來由于生活環(huán)境的污染、輻射因子存在、生活習(xí)慣的改變以及人體基因的突變等因素都導(dǎo)致肺癌發(fā)病率比過去大大增加。數(shù)據(jù)表明肺癌在我國(guó)發(fā)病率每年呈12%的速度遞增，現(xiàn)在已經(jīng)成為人類惡性腫瘤的第一大殺手。臨床數(shù)據(jù)顯示肺癌患者初次確診時(shí)已經(jīng)是中期或晚期，盡管采取各種手術(shù)、放療、化療等5年的生存率依舊只有15%，肺癌病死患者多源于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[2]。目前神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段抗原等已經(jīng)被驗(yàn)證成為診斷肺癌不同病理類型的常用診斷指標(biāo)。但臨床早診斷、早治療水準(zhǔn)依然很難達(dá)到，因此尋找診斷肺癌更為敏感的指標(biāo)以及其他更為實(shí)用的檢測(cè)方法更為重要。研究顯示堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9) ,基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)可參與很多種惡性細(xì)胞的細(xì)胞分化、生存、凋亡、轉(zhuǎn)移等過程[3]。目前關(guān)于這3種指標(biāo)研究者多關(guān)注其在肺癌患者中的蛋白及基因表達(dá)，關(guān)于通過血清檢測(cè)其中含量指標(biāo)這一簡(jiǎn)單，易操作，費(fèi)用低的技術(shù)研究甚少，因此本研究就通過檢測(cè)肺癌患者和健康人血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)探究3個(gè)指標(biāo)血清檢測(cè)對(duì)于臨床早期診斷肺癌的意義及其與病理特征的相關(guān)性。

1　材料與方法

1.1　研究對(duì)象

選取2012年1月至2016年12月在本院首次確診符合入組標(biāo)準(zhǔn)不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的287例肺癌患者作為試驗(yàn)組，男性149例，女性138例，年齡37～79歲，平均年齡(56.37±7.32)歲；同時(shí)選取在本院體檢的健康人287例作為對(duì)照組，男性137例，女性150例，年齡36～79歲，平均年齡(52.74±7.93)歲；試驗(yàn)組與對(duì)照組的一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺癌；②采集樣本時(shí)均未接受針對(duì)肺癌的任何治療(手術(shù)、放化療及靶向治療等)；③充分知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①采集樣本時(shí)已經(jīng)接受過任何針對(duì)性治療；②伴隨哮喘、肺間質(zhì)纖維化、肺心病及慢性阻塞性肺部疾病；③合并有糖尿病、高血壓等慢性病史，確診的結(jié)締組織疾病患者。

1.3　采集標(biāo)本與檢測(cè)

早上空腹抽取試驗(yàn)組患者外周靜脈血5 ml置干燥無菌玻璃管中(未加抗凝劑)，室溫靜置0.5 h后，在2000 r/min離心10 min后用無菌吸管將上層清液轉(zhuǎn)移至2.0 ml的EP無菌管中，密封放置在-80°溫度下準(zhǔn)備下一步檢測(cè)。對(duì)照組采集樣本同上。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1含量[4]。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采t檢驗(yàn)，三者指標(biāo)相關(guān)性采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)對(duì)比

試驗(yàn)組的血清bFGF、TIMP-1指標(biāo)水平顯著高于對(duì)照組，bFGF、MMP-9、TIMP-1組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明3個(gè)指標(biāo)血清含量肺癌患者均高于健康人，見表1。

表1　兩組bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)比較

2.2　試驗(yàn)組bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)與病理特征關(guān)系

結(jié)果顯示：肺癌患者病理細(xì)胞分化程度、腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度與bFGF、MMP-9、TIMP-1 3個(gè)血清指標(biāo)顯著相關(guān)(P<0.05)，癌細(xì)胞分化程度越低、腫瘤直徑越大、臨床分期越高、淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度越高，血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1 3個(gè)指標(biāo)含量越高，見表2。

2.3　bFGF、MMP-9、TIMP-1三指標(biāo)相關(guān)性

肺癌患者血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1 3種指標(biāo)水平經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示bFGF和MMP-9具有顯著相關(guān)關(guān)系(r=0.814,P=0.005)、TIMP-1和MMP-9具有顯著相關(guān)關(guān)系(r=0.773,P=0.O07)，bFGF、TIMP-1相關(guān)性差(r=0.137，P=0.012)。

3　討論

近年來我國(guó)肺癌的發(fā)生率與死亡率逐年增高，已經(jīng)成為惡心腫瘤中第一大殺手。肺癌的發(fā)病機(jī)理原因尚不清楚，但是相關(guān)研究顯示長(zhǎng)期大量吸煙及不良的飲食習(xí)性、環(huán)境污染及基因突變等是肺癌高發(fā)的重要因素[5-6]。肺癌治療方法有手術(shù)、放療、化療等，但患者5年生存率很低，大多數(shù)患者因?yàn)榧膊?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移死亡[7-8]。目前肺癌確診時(shí)一般都為中晚期，中晚期與早期肺癌臨床檢測(cè)指標(biāo)并無顯著差異。診斷肺癌有影像學(xué)、支氣管內(nèi)鏡、細(xì)胞組織學(xué)以及特異性腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測(cè)，臨床上常用的肺癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)胞組織學(xué)檢查，但并不是所有患者都能取得病理學(xué)或者組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果?，F(xiàn)在臨床常見的血清腫瘤標(biāo)記物神經(jīng)元特異性烯醇化酶已經(jīng)被證實(shí)為檢測(cè)小細(xì)胞肺癌最敏感、特異的標(biāo)志物[9]。但是肺癌要想做到臨床早診斷、早治療以及合理的預(yù)后依然困難重重，因此尋找出能早期診斷肺癌的特異性標(biāo)志物以及簡(jiǎn)單方便的檢查技術(shù)很必要。近年來有研究顯示bFGF、MMP-9、TIMP-13個(gè)指標(biāo)在很多癌種癌細(xì)胞中廣泛存在[10]，故本研究就通過檢測(cè)肺癌患者和健康人血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)，通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析探究3個(gè)指標(biāo)對(duì)于肺癌早期診斷意義及其與病理特征之間的關(guān)系。

表2　bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)與其病理特征的關(guān)系

通過采集肺癌患者與健康人血清bFGF、MMP-9、TIMP-1指標(biāo)，并對(duì)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出癌細(xì)胞分化程度越低、腫瘤直徑越大、臨床分期越高、淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度越高，血清中bFGF、MMP-9、TIMP-1含量越高，表明bFGF、MMP-9、TIMP-1共同參與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程，表明這三者可以作為肺癌診斷的腫瘤標(biāo)志物，為肺癌的早期診斷治療和預(yù)后提供指導(dǎo)。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子有很多功能，正常生理情況下參與細(xì)胞的生長(zhǎng)過程，促進(jìn)血管新生等，但是有研究顯示其與癌細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)、凋亡以及遷移，血管的過度新生密切相關(guān)[11-12]，在癌細(xì)胞快速增值、遷移過程中FGFs-FGFRs信號(hào)通路異常過度活化,其參與腫瘤發(fā)展的機(jī)制為:bFGF可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管過度生成，加劇癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，可以預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后。MMP-9也是1種多功能細(xì)胞因子，參與機(jī)體正常性與病理性活動(dòng)。細(xì)胞外基膜的降解是細(xì)胞癌化、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，而MMP-9是參與細(xì)胞外基膜和血管基底膜降解的重要酶之一，因此MMP-9的大量表達(dá)造成細(xì)胞外基膜以及血管基底膜降解,伴隨著癌細(xì)胞的發(fā)生、增殖與侵襲轉(zhuǎn)移[13-14]。TIMP-1是1種低分子量的糖蛋白，相關(guān)研究顯示具有加劇癌細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖，抗癌細(xì)胞凋亡的作用[15]。

綜上所述，bFGF、MMP-9、TIMP-1不僅具有正常的生理作用，但是在癌細(xì)胞的發(fā)生、侵襲遷移等過程中也發(fā)揮病理性作用，可以作為早期肺癌臨床診斷的檢測(cè)指標(biāo)，為肺癌患者的早期診斷治療及預(yù)后提供科學(xué)指導(dǎo)。