歸腎丸聯(lián)合雌孕激素序貫治療卵巢早衰60例臨床研究

杜巧梅 范麗絲

（中國(guó)人民解放軍第一五三中心醫(yī)院，河南鄭州450000）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指婦女在40歲前因各種原因?qū)е侣殉矁?nèi)卵泡破壞或耗竭而發(fā)生的卵巢功能衰竭的一種綜合征。臨床可見(jiàn)卵巢萎縮、雌激素（E2）水平低下、卵泡刺激素（FSH）及黃體生成素（LH）升高，臨床表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、潮熱多汗、失眠煩躁、抑郁、不孕、陰道干澀、性交困難、骨質(zhì)疏松等一系列圍絕經(jīng)期癥狀，給病人帶來(lái)巨大痛苦，嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量和身心健康。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，女性POF的發(fā)病率為1%～3%[1]，而近年來(lái)發(fā)病率呈上漲趨勢(shì)且年齡趨向年輕化[2]。由于病因尚不明確，POF常伴隨其他內(nèi)分泌免疫疾患，因而其治療比較困難[3]。當(dāng)前西醫(yī)治療卵巢早衰多采用激素替代療法（HRT），雖療效確切，但存在長(zhǎng)期使用毒副作用大，且易復(fù)發(fā)的弊端[4]。恢復(fù)患者的卵巢功能，提高生活質(zhì)量是國(guó)內(nèi)外亟待研究解決的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥走向世界，天然植物藥物替代治療越來(lái)越受關(guān)注，中醫(yī)藥也被越來(lái)越多地應(yīng)用到此病的治療當(dāng)中，且大量臨床試驗(yàn)也證明了中醫(yī)藥治療卵巢早衰的有效性[5-8]，中醫(yī)藥具有多系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，能夠改善卵巢功能，提高卵巢儲(chǔ)備能力，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵，其調(diào)經(jīng)助孕安胎的作用，已在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中得以證實(shí)。近年來(lái)，筆者應(yīng)用歸腎丸聯(lián)合雌孕激素序貫療法使二者相互協(xié)調(diào)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，治療卵巢早衰患者30例，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為2015年5月至2017年5月在解放軍第一五三中心醫(yī)院婦科門(mén)診部確診為卵巢早衰的患者，共60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例：年齡25～39歲，平均年齡35歲；平均病程1.5年。對(duì)照組30例：年齡24～39歲，平均年齡36歲；平均病程1.5年。2組患者年齡、病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用世界公認(rèn)的卵巢早衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜40歲；（2）閉經(jīng)時(shí)間≥6個(gè)月；（3）2次（間隔1個(gè)月以上）血清卵泡刺激素（FSH）＞40mIU/mL。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）既往月經(jīng)正常，40歲以前出現(xiàn)月經(jīng)量少、延后，繼而經(jīng)閉達(dá)4個(gè)月以上者；（2）腰酸腿軟，頭暈耳鳴；（3）帶下量少或性欲減退；（4）舌淡紅、苔少，脈沉弱或細(xì)澀。[9]

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有過(guò)規(guī)律月經(jīng)，且近2個(gè)月內(nèi)未使用激素者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥40歲或原發(fā)性閉經(jīng)者；（2）染色體核型異常者；（3）先天性生殖器官發(fā)育異常，或后天器質(zhì)性病變及損傷而致的原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)者；（4）合并有心肝腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、精神病患者；（5）對(duì)多種藥物過(guò)敏或已知對(duì)本藥組成成分過(guò)敏者；（6）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定服藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用雌孕激素序貫療法。月經(jīng)第5天開(kāi)始，給予戊酸雌二醇片（商品名：補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司分裝）口服，每次1mg，每日1次，晚飯后30min服用，共21d；后10d加服黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)），每次100mg，每日2次，早晚分服。待月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始第2個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

2.2 治療組 在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加服歸腎丸。方藥組成：菟絲子15g，杜仲15g，枸杞子15g，山茱萸15g，當(dāng)歸15g，熟地20g，山藥20g，茯苓15g。每日1劑，水煎取汁400mL，早晚飯后各200mL溫服，連服16d，經(jīng)期停服。

2組均以3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) （1）測(cè)定治療前后2組血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平；（2）測(cè)定治療前后2組血清腫瘤壞死因子（TNF-a）及白細(xì)胞介素（IL-2）水平；（3）應(yīng)用彩色多普勒超聲測(cè)定治療前后2組雙側(cè)卵巢血流流速（PSV）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）等血流情況。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：心煩急躁、潮熱汗出等癥狀基本消失，月經(jīng)恢復(fù)正常周期，檢測(cè)指標(biāo)血E2、FSH、LH恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀緩解，月經(jīng)恢復(fù)正常3個(gè)周期以上，E2或（和）FSH恢復(fù)正常。無(wú)效：停藥后無(wú)月經(jīng)，其他癥狀無(wú)改善，激素水平仍不正常。[10]

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果3.4.1 2組臨床療效比較 治療組30例中，痊愈9例，有效18例，無(wú)效3例，總有效率90.0%；對(duì)照組30例中，痊愈7例，有效14例，無(wú)效9例，總有效率70.0%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.05），治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

3.4.2 2組治療前后血清性激素水平比較 見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后血清性激素水平比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組治療前后血清性激素水平比較（±s）

注： 與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療前比較，*P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 FSH（IU/L） E2（ng/L）對(duì)照組 30 治療前 79.24±16.72 14.28±5.89治療后 35.47±5.19△57.62±4.75△治療組 30 治療前 81.65±18.12*15.39±6.23*治療后 31.25±4.21#△70.14±7.02#△

3.4.3 2組治療前后血清TNF-α、IL-2比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后血清TNF-α、IL-2比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組治療前后血清TNF-α、IL-2比較（±s）

注： 與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療前比較，*P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 TNF-α（ng/mL） IL-2（μg/L）對(duì)照組 30 治療前 8.30±4.23 6.46±1.43治療后 5.28±4.07△3.39±1.91△治療組 30 治療前 9.32±4.79*7.35±1.66*治療后 4.36±3.65#△3.84±0.29#△

3.4.4 2組治療前后雙側(cè)卵巢血流情況比較 見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后雙側(cè)卵巢血流情況比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組治療前后雙側(cè)卵巢血流情況比較（±s）

注： 與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療前比較，*P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 PSV（cm/s） PI RI對(duì)照組 30 治療前 13.76±12.0 2.9±0.4 0.77±0.41治療后 15.38±9.46△3.3±0.4△0.62±0.39△治療組 30 治療前 15.82±10.08*3.27±2.47*0.85±0.61*治療后 19.47±20.31#△3.01±1.82#△0.53±0.25#△

4 討論

中醫(yī)學(xué)并無(wú)卵巢早衰之病名，依其癥狀多歸屬于“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為，月經(jīng)的生理活動(dòng)主導(dǎo)在腎，調(diào)節(jié)在天癸，約束在沖任，藏泄在胞宮，所以其根在腎。腎藏精，主生殖，為天癸之源，沖任之本，故《傅青主女科》云：“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”。腎為先天之本，元?dú)庵?，腎氣的旺盛、腎精的充足對(duì)天癸的成熟、功能的發(fā)揮起著直接的作用，是月經(jīng)生成、調(diào)節(jié)、變化的根本。卵巢為女性的主要生殖器官之一，其功能衰退預(yù)示腎功能的減退。《素問(wèn)·上古天真論》云：“女子二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”提出了女子一生腎氣之盛衰與月事、天癸間變化的規(guī)律。一旦腎虛，陰陽(yáng)失調(diào)，腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能低下或功能紊亂，均可導(dǎo)致本病的發(fā)生。腎主生殖和性腺調(diào)節(jié)機(jī)理的研究也表明，腎的陰陽(yáng)盛衰與內(nèi)分泌水平密切相關(guān)。肝藏血，主疏泄，與女子月經(jīng)及胎孕關(guān)系亦甚為密切，故有“女子以肝為先天”之說(shuō)。朱丹溪《格致余論》中有曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也。”可見(jiàn)肝臟是保證機(jī)體陰陽(yáng)平衡、氣血調(diào)和的樞紐。女子以血為用，而肝為血海?！毒霸廊珪?shū)·婦人規(guī)》云：“女子以血為主，血旺則經(jīng)調(diào)而子嗣，身體之盛衰，無(wú)不肇端于此?！敝赋龈窝ⅲ瑒t可經(jīng)調(diào)有子。肝與沖脈相連，通過(guò)沖脈調(diào)節(jié)全身氣血。此外，肝腎同源，精血互生，共為月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。肝主疏泄，腎主閉藏，一開(kāi)一闔，共同調(diào)節(jié)子宮，使藏泄有序，經(jīng)候如常，因而肝腎功能正常與否同卵巢早衰的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上病機(jī)所述，臨證治療需以補(bǔ)腎養(yǎng)肝調(diào)經(jīng)為要。歸腎丸出自《景岳全書(shū)》，原方主治腎水真陰不足，精衰血少，腰酸腳軟，形容憔悴，遺泄陽(yáng)衰等癥。方中菟絲子、杜仲補(bǔ)腎益氣，熟地、山萸肉、枸杞子滋腎養(yǎng)肝，山藥、茯苓健脾和中，當(dāng)歸養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。全方以補(bǔ)腎氣、益精血、調(diào)肝脾為主，腎氣得充，肝血和調(diào)，化源充足，沖任得養(yǎng)，血海漸盈，則月經(jīng)可復(fù)。全方兼顧腎、肝、脾三臟以及氣血沖任的調(diào)治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，補(bǔ)腎中藥具有雌激素樣作用，能提高垂體對(duì)下丘腦的反應(yīng)，改善內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，改善低雌激素環(huán)境，提高雌激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟及促進(jìn)排卵。同時(shí)補(bǔ)腎中藥還可以改善機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，參與調(diào)整生殖內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，減輕免疫損傷作用而改善卵巢的內(nèi)分泌功能[11-13]。

綜上所述，中藥歸腎丸與雌孕激素序貫治療方案聯(lián)用治療POF，可使二者相互協(xié)調(diào)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，既可彌補(bǔ)長(zhǎng)期單用激素藥物所致的副作用大，恢復(fù)卵巢周期性排卵功能幾率小等缺陷，又彌補(bǔ)了純中藥治療療程長(zhǎng)的不足，臨床療效滿意，可顯著改善卵巢功能，且易被患者接受，值得臨床推廣使用。