2-乙酰基-4-氟苯酚的合成工藝研究

王永輝，柏一慧，褚海濤

(1.滁州城市職業(yè)學(xué)院，安徽 滁州 239000；2.浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)院，浙江 金華 321004)

0　引　言

2-乙酰基-4-氟苯酚是合成含氟藥物的一種重要的中間體，是藥物中引入氟原子的一個(gè)方法.由于氟對(duì)中樞神經(jīng)藥物的發(fā)展起了極其重要的作用[1-3]，含氟有機(jī)化合物具有較高的脂溶性和疏水性，在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這些藥物已用作抗精神病藥、安定劑、鎮(zhèn)痛劑等，其他含氟藥物還有抗腫瘤藥物、抗微生物藥、抗麻醉藥物等.它們都具有擬態(tài)效應(yīng)、電子效應(yīng)、穩(wěn)定性等特性[4.5].

6-氟-4-色滿酮是一種價(jià)格較為昂貴又是合成或開發(fā)藥物的重要中間體，2-乙?；?4-氟苯酚是其中重要中間體，而有關(guān)其合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較少[6-10]，因此，探討更好的合成方法具有廣闊的應(yīng)用前景[11.12].本實(shí)驗(yàn)主要以對(duì)氟苯酚和乙酸酐為起始原料，在吡啶催化下，首先合成4-氟苯基乙酸酯，然后在AlCl3催化下通過Fries重排下合成2-乙酰基-4-氟苯酚.該方法在合成中具有原料價(jià)廉，工藝流程簡(jiǎn)單，污染小，質(zhì)量高優(yōu)點(diǎn)，得到了較優(yōu)結(jié)果.

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1　實(shí)驗(yàn)儀器和藥品

表1　實(shí)驗(yàn)儀器

表2　實(shí)驗(yàn)試劑

1.2　實(shí)驗(yàn)方法

用4-氟苯酚A與乙酸酐在吡啶存在下反應(yīng)生成4-氟苯基乙酸酯B，B在AlCl3作用下進(jìn)行Fries重排反應(yīng)得2-乙?；?4-氟苯酚C.

1.3　實(shí)驗(yàn)過程

1.3.14-氟苯基乙酸酯B的制備

向裝有攪拌器，滴液漏斗和溫度計(jì)的250 mL三頸燒瓶中依次加入5.009 g 4-氟苯酚和2 mL吡啶，開動(dòng)攪拌器，在油浴加熱下，將6.22 mL乙酸酐通過滴液漏斗逐滴加入反應(yīng)瓶中，30 min后滴完，并使瓶?jī)?nèi)溫度維持在90 ℃，2 h后停止加熱，測(cè)得其在薄層色譜(用石油醚和乙酸乙酯5∶1和混合液做展開劑)中的比移值為0.82.

將反應(yīng)混合物冷至室溫，減壓蒸餾收集134-138 ℃的餾分即為產(chǎn)物，產(chǎn)量為4.570 g(產(chǎn)率為66.33%).

1.3.22-乙酰基-4-氟苯酚C的制備

在干燥的100 mL圓底燒瓶中迅速加入粉末無水三氯化鋁和產(chǎn)物B，加完后，待反應(yīng)稍緩和后在油浴中加熱回流(溫度一直保持在140 ℃)，直到不再有氯化氫氣體逸出為止.

將反應(yīng)混合物冷至室溫，呈黏稠性液體.在攪拌下倒入35 g碎冰的燒杯中(在通風(fēng)櫥中進(jìn)行)立刻放大量白煙，液體變成暗綠色，隨后變成黃色固體.再分批加入75 mL5%鹽酸，固體沸騰并有大量熱生成，溶成黃綠色液體，抽濾得粗產(chǎn)物.用石油醚清洗產(chǎn)品再抽濾得暗色產(chǎn)品.粗產(chǎn)品用正乙烷重結(jié)晶2次，將結(jié)晶放在空氣中干燥得白色粉末狀固體.

2　結(jié)果與討論

2.1　第一步反應(yīng)條件分析與討論

表3　對(duì)氟苯酚和乙酸酐的酯化反應(yīng)結(jié)果

第一步反應(yīng)中需要油浴加熱回流，溫度控制在90 ℃，溫度過低反應(yīng)無法進(jìn)行，溫度過高則有大量副產(chǎn)物生成，反應(yīng)時(shí)間由反應(yīng)程度決定，可用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行程度.當(dāng)4-氟苯酚過量，會(huì)導(dǎo)致無法溶解而影響反應(yīng)結(jié)果.當(dāng)吡啶和乙酸酐過量，會(huì)導(dǎo)致過多的副產(chǎn)物生成.

有報(bào)道用冰醋酸做催化劑反應(yīng)完成需要2 h，產(chǎn)率為74.6%.從實(shí)驗(yàn)可以看出用吡啶做催化劑可以縮短反應(yīng)時(shí)間，大大縮短了這步反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間.這是由于吡啶在酸性條件下是一個(gè)強(qiáng)親核試劑，很容易與對(duì)氟苯酚發(fā)生親核加成生成不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，因此吡啶對(duì)于這個(gè)反應(yīng)是比較好的催化劑，催化速度比較快.由于濃硫酸等催化劑氧化性太強(qiáng)，影響了催化效率，因此對(duì)本實(shí)驗(yàn)可能不太適合.

2.2　第二步反應(yīng)條件的分析與討論

在第二步反應(yīng)中需要油浴加熱回流，溫度控制在120 ℃左右，反應(yīng)溫度對(duì)鄰、對(duì)位產(chǎn)物比例的影響較大，一般來講，較低溫度(如室溫)下重排有利于形成對(duì)位異構(gòu)產(chǎn)物(動(dòng)力學(xué)控制)，較高溫度下重排有利于形成鄰位異構(gòu)產(chǎn)物(熱力學(xué)控制).反應(yīng)可以用pH試紙?jiān)诟稍锕芸诒O(jiān)測(cè)所放出的氣體，當(dāng)試紙不再顯紅色時(shí)表明反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束，這個(gè)反應(yīng)大約要持續(xù)5-6 h.

表4　產(chǎn)物B在AlCl3催化下發(fā)生Fries重排的結(jié)果

經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，溫度高于150 ℃產(chǎn)物顏色比較黑，且產(chǎn)率也比較低.溫度低于110 ℃，顏色較淺，但產(chǎn)率很低.由實(shí)驗(yàn)來看反應(yīng)溫度在120 ℃左右產(chǎn)率比較高，且產(chǎn)品的顏色也比較正常.產(chǎn)物B和AlCl3的配比以1∶1.7左右為最佳，這是由于無水AlCl3極易吸水，所以過多的AlCl3會(huì)帶來更多的副反應(yīng)，影響到產(chǎn)物C的收率.溫度也不能太高，高了會(huì)使產(chǎn)物過快的炭化而使顏色變深，低了會(huì)降低產(chǎn)物C的生成(這個(gè)由Fries重排反應(yīng)條件決定).從實(shí)驗(yàn)來看120 ℃比較適當(dāng)，和文獻(xiàn)值比較吻合.

在第二步反應(yīng)中，設(shè)定其它條件都一樣，4-氟苯基乙酸酯和三氯化鋁的摩爾比為1∶1.7，在此投料比下，產(chǎn)率最高.當(dāng)三氯化鋁不足，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，影響結(jié)果.當(dāng)4-氟苯基乙酸酯過量，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)過與劇烈，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物.

2.3　反應(yīng)中一些特殊步驟的處理

在第二步反應(yīng)中，稱取無水的三氯化鋁要用濾紙密封，碾碎后分批加入圓底燒瓶中，立刻有大量白煙生成并放出大量熱，整個(gè)過程需要在通風(fēng)櫥下進(jìn)行.

2.4　實(shí)驗(yàn)機(jī)理探討

2.4.1制備4-氟苯基乙酸酯B的機(jī)理

乙酸酐的羰基易受到親核試劑的進(jìn)攻，所以反應(yīng)起始于親核加成，加成產(chǎn)物中間體不穩(wěn)定，離去基團(tuán)消去，在酸性條件下得到取代產(chǎn)物.(反應(yīng)機(jī)理如下)

2.4.2制備2-乙?；?4-氟苯酚C的機(jī)理

B在無水的AlCl3的條件下，可發(fā)生?；嘏欧磻?yīng)，生成鄰位的酚類產(chǎn)物.(反應(yīng)機(jī)理如下)

3　結(jié)　論

2-乙酰基-4-氟苯酚是一種重要的藥物中間體，用于多種重要藥物的合成.如奈必洛爾等降壓藥都是用它為中間體來合成的，因此具有廣闊的市場(chǎng)前景.

1)較佳工藝為：1 mol對(duì)氟苯酚在2 mL吡啶催化下和1.4 mol乙酸酐，大約90 ℃油浴下酯化0.5 h，生成4-氟苯基乙酸酯，該反應(yīng)產(chǎn)率為80%.在1.7 mol AlCl3催化下，1 mol 4-氟苯基乙酸酯加熱到120 ℃反應(yīng)6 h重排得到2-乙?；?4-氟苯酚，該步產(chǎn)率為68.39%.

2)以該方法生產(chǎn)2-乙?；?4-氟苯酚，最終產(chǎn)物產(chǎn)率記為55%，具有工藝流程簡(jiǎn)單，設(shè)備安全可靠，所使用的催化劑和溶劑均為常用原料，生產(chǎn)成本比較低.