干細(xì)胞移植與吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征的比較

范作鵬，劉貞利，林　偉，劉義榮，柳雅立　綜述，張　晶審校（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院丙肝與中毒性肝病科，北京100069）

肝竇阻塞綜合征（HSOS）又稱肝小靜脈閉塞癥（HVOD），是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，從而引起肝內(nèi)瘀血、肝損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病。在國外引起HSOS最常見的原因是骨髓造血干細(xì)胞移植（HSCT）預(yù)處理。2015年，歐洲血液與骨髓移植協(xié)會(huì)（EBMT）頒布了HSCT相關(guān)的HSOS診療指南[1]，2016年發(fā)布了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]，在其他的指南中也有涉及[3]。此外，多種化療藥物、免疫抑制劑及單抗等均可引起HSOS，但是在國內(nèi)則是攝入含有吡咯生物堿（PA）植物居多，其中以土三七（或稱菊三七）最多。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)（CSGE）肝膽疾病協(xié)作組頒布了《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見》[4]，為規(guī)范臨床診療提供了依據(jù)。但是相比于HSCT-HSOS，PA-HSOS的研究還不夠深入。本文將對(duì)兩大類病因引起的HSOS從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療等幾個(gè)方面進(jìn)行分析比較，從而提出PA-HSOS的下一步研究方向。

1　HSOS定義的異同

EBMT對(duì)HSCT-HSOS的定義：在骨髓移植過程中預(yù)處理藥物的毒性代謝產(chǎn)物對(duì)腺泡3帶的竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞損傷而出現(xiàn)的綜合征。CSGE對(duì)PA-HSOS定義：由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)瘀血、肝損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病。二者對(duì)靶細(xì)胞的定義有顯著的差異：前者指出竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞均是靶細(xì)胞，而后者強(qiáng)調(diào)肝損傷是繼發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞損傷的后果。前者還強(qiáng)調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅僅局限于肝臟竇內(nèi)皮細(xì)胞，也在肝外引起移植術(shù)后的內(nèi)皮細(xì)胞綜合征，例如毛細(xì)血管滲漏綜合征、移植物綜合征、移植相關(guān)微器官病或彌散的肺泡出血，即HSOS是全身性疾病，多器官損傷和衰竭是重癥患者的直接致死原因。

2　發(fā)病機(jī)制的異同

HSCT-HSOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括預(yù)處理方案所采用的化療藥物和放療、受損組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子、通過受損黏膜屏障易位的內(nèi)源性微生物、手術(shù)所用的藥物（例如粒細(xì)胞集落刺激因子和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）及復(fù)雜的移植過程。這些因素能引起內(nèi)皮細(xì)胞生理性激活，如果這些因素強(qiáng)度大、持續(xù)時(shí)間長，將造成內(nèi)皮損傷，最終使血竇塞和血液流動(dòng)受阻。除此以外，免疫因素，例如移植物抗宿主病的靶器官也包括竇內(nèi)皮細(xì)胞、異體移植相關(guān)的免疫排異、免疫抑制劑環(huán)孢霉素A（促進(jìn)黏附分子的表達(dá)）、既往肝病/二甲磺酸丁酯（白消安）/全身照射（導(dǎo)致谷胱甘肽酶系統(tǒng)功能下降和毒性代謝產(chǎn)物蓄積）、局部促凝狀態(tài)（vWF）的表達(dá)和血小板黏附等，均參與HSOS的發(fā)生。

PA-HSOS中，其主要藥物是菊科的土三七、千里光，豆科的豬屎豆，紫草科的天芥菜等，以土三七最多（50.0%～88.6%）[4]。PA本身及其常規(guī)水解產(chǎn)物并無毒性，但到達(dá)肝臟后，在細(xì)胞色素的催化下脫氧形成一個(gè)或多個(gè)高反應(yīng)中心的吡咯樣衍生物（PA-N氧化物）[5]，這種代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞中大分子如DNA/RNA等結(jié)合而影響蛋白質(zhì)合成與細(xì)胞分裂，損傷肝竇和肝小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，出現(xiàn)管腔狹窄及血流障礙。這一發(fā)病機(jī)制解釋了為什么中草藥導(dǎo)致的HSOS靶器官以肝臟為主。此外，PA對(duì)骨髓祖細(xì)胞的損傷從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)是另外一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制。而谷胱甘肽耗竭、局部凝血系統(tǒng)激活等也參與了疾病的發(fā)生。

3　HSCT?HSOS發(fā)病機(jī)制的生物標(biāo)記物——炎癥和凝血

炎癥和凝血指標(biāo)在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中存在顯著的變化，提示了疾病的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展階段。腫瘤壞死因子α（TNF-α）在HSOS出現(xiàn)之前已經(jīng)升高，白細(xì)胞介素1β（IL-1β）則在HSOS過程中升高。二者誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附分子E-選擇素、血管細(xì)胞黏附因子1（VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）在細(xì)胞表面表達(dá)。TNF-α、IL-1β均是促凝因子，TNF-α也是內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷因子。Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）是由內(nèi)皮細(xì)胞合成的。PAI-1的釋放是由TNF-α和IL-1β刺激的。HSOS時(shí)PAI-1升高，促進(jìn)了低纖溶狀態(tài)。凝血激活標(biāo)記物和纖溶標(biāo)記物也升高，如凝血酶原片段F1和F2、凝血酶-凝血酶原復(fù)合物、纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）。蛋白C和抗凝血酶也降低，促進(jìn)了高凝狀態(tài)的發(fā)生。vWF和血栓調(diào)節(jié)蛋白升高是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)記物，在清髓處理前vWF已經(jīng)升高，說明細(xì)胞毒性治療導(dǎo)致的竇內(nèi)皮損傷是HSOS的促發(fā)因素。細(xì)胞因子和vWF的釋放刺激了血小板浸潤和黏附，促進(jìn)了HSOS的高凝狀態(tài)。內(nèi)皮素-1是由內(nèi)皮細(xì)胞包括竇內(nèi)皮細(xì)胞在受到損傷和剪切力作用時(shí)合成和釋放的。內(nèi)皮素-1促進(jìn)了血竇的收縮。Ⅲ型前膠原（P-Ⅲ-P）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是肝纖維化的標(biāo)記物，由于HSOS迅速出現(xiàn)竇周纖維化而升高[6]。在HVOD時(shí)升高的其他細(xì)胞因子包括IL-8、可溶性IL-2受體、vWF等，其作用不明確。這些標(biāo)記物的臨床意義也未完全明確，因?yàn)椴恢肋@些標(biāo)記物是疾病的原始特征，還是繼發(fā)于疾病本身。但是在HSCT發(fā)生、發(fā)展的不同階段，炎癥因子和凝血因子表達(dá)譜的改變能夠初步反映疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，在PA-HSOS中尚未實(shí)現(xiàn)，還需要加強(qiáng)對(duì)疾病動(dòng)態(tài)演變過程的研究。見圖1。

圖1　HSOS的病理生理學(xué)、檢查、治療流程圖

4　臨床表現(xiàn)

4.1流行病學(xué)HSCT-HSOS通常發(fā)生在HSCT后30 d左右，也可以更晚。超過30 d被稱為遲發(fā)型，發(fā)生率為5%～60%[7]；清髓性預(yù)處理方案的異基因HSCT發(fā)病率為10%～15%；相比之下，減低強(qiáng)度預(yù)處理方案或自體HSCT發(fā)病率小于5%。PA-HSCT缺少發(fā)病率的報(bào)道。可查閱中文文獻(xiàn)的總報(bào)道例數(shù)約為263例，PA-HSCT可以在4～365 d內(nèi)發(fā)病[8]，大部分在服用藥物30 d內(nèi)發(fā)病。

4.2臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)是相似的，包括腹脹、肝區(qū)疼痛、食欲減退、乏力、腹水、黃疸、肝臟腫大等。

HSCT-HSOS均為住院患者，醫(yī)生仔細(xì)觀察可以發(fā)現(xiàn)一些預(yù)警現(xiàn)象，包括：早期出現(xiàn)血小板減少癥且輸血無效，同時(shí)輸注的血小板快速消耗且與膿毒癥無關(guān)，則應(yīng)考慮為HSOS發(fā)病先兆。腎和（或）肺功能障礙（或腦病所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害）提示多器官功能衰竭和重型HSOS，最終患者死于多器官衰竭。

中草藥引起的HSOS無法進(jìn)行預(yù)警。有研究報(bào)道，PA-HSOS患者主要死亡原因是嚴(yán)重的肝衰竭和門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥，如：消化道出血、頑固性腹水、肝腎綜合征等[9]。

4.3影像學(xué)檢查HSCT-HSOS指南中指出，新發(fā)生的腹水和肝臟腫大及門靜脈血流流速下降或方向逆轉(zhuǎn)可能是較特異的診斷指標(biāo)，膽囊壁增厚也許具有非特異性的輔助診斷意義，但是證據(jù)均不充分。該指南中沒有給出詳細(xì)的放射影像學(xué)特征，相關(guān)的研究也較少，具體可以參考文獻(xiàn)[10]。國內(nèi)對(duì)于PA-HSOS影像學(xué)特點(diǎn)研究較多，指南中給出了詳細(xì)的超聲、CT和MRI結(jié)果的描述。

4.4診斷

4.4.1診斷標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)HSCT-HSOS有2個(gè)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)，主要指標(biāo)包括時(shí)間、癥狀、總膽紅素（TBil）、腹水和體重等。EBMT認(rèn)為，上述2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)在特異性和敏感性方面存在缺陷，因此于2016年頒布了新的成人診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：移植后21 d內(nèi)發(fā)生的HSOS，要求TBil＞2 mg/dL，以及符合以下3條中的2條，即肝臟腫大疼痛、體重增加5%以上和腹水。21 d后如果要診斷HSOS，除了達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)可以診斷，病理學(xué)證實(shí)也可以診斷，血流動(dòng)力學(xué)和（或）超聲表現(xiàn)，以及符合以下4條中的2條可以診斷，即（1）肝臟腫大疼痛；（2）體重增加 5% 以上；（3）腹水；（4）TBil＞2 mg/dL。新的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)血流動(dòng)力學(xué)和超聲表現(xiàn)，是重要的更新。肝靜脈壓力梯度是確診指標(biāo)。既往沒有基礎(chǔ)肝病的患者。COPPELL等[6]認(rèn)為，肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）其診斷HSOS的特異性和敏感性分別為90%和60%。朱成凱等[11]對(duì)115例PA-HSOS中7例患者進(jìn)行了測定，中位數(shù)為25（23，27）mmHg。HVPG≥15 mm Hg 則生存率極低[12]。超聲大多數(shù)非特異性發(fā)現(xiàn)，但有助于發(fā)現(xiàn)一些跡象。門脈血流變緩是晚期表現(xiàn)，對(duì)早期診斷意義不大。多普勒超聲檢測肝動(dòng)脈早期加速指數(shù)與HVPG相關(guān)，可能有助于早期診斷，但是還需要前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。有希望進(jìn)入診斷標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)檢查還包括超順磁氧化鐵（網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性造影劑）核磁或釓塞酸二鈉增強(qiáng)核磁。

PA-HSOS診斷標(biāo)準(zhǔn)是我國專家制定的“南京標(biāo)準(zhǔn)”。“南京標(biāo)準(zhǔn)”是在PA-HSOS的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和病理學(xué)特征的基礎(chǔ)上總結(jié)的，顯然更加恰當(dāng)。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TBil升高的程度沒有要求，也不是必備條件，影像學(xué)強(qiáng)調(diào)必須是CT或MRI[13]，而不是HVPG。這些是兩類診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要差異。

4.4.2分期和分度專家共識(shí)指出，由于對(duì)PA-HSOS的病程和嚴(yán)重程度知之甚少，更無簡單易用的分層工具，因此其給出了用于HSCT-HSOS的分期（急性期/亞急性期、慢性期）和分度。急性期/亞急性期：一般指3d至4周以內(nèi)，患者有腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水，肝臟迅速腫大、叩擊痛，可伴食欲減退、惡心、嘔吐等癥狀，絕大部分患者可有黃疸。慢性期：病程一般在發(fā)病數(shù)月后，以腹水和（或）食管胃靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓并發(fā)癥為主要表現(xiàn)，與失代償期肝硬化的臨床表現(xiàn)相似。按疾病程度可分為輕度、中度和重度：輕度HSOS具有自限性，不需要治療；中度HSOS經(jīng)積極的對(duì)癥支持治療尚能恢復(fù)；重度HSOS治療100 d后仍無好轉(zhuǎn)，多合并多臟器功能衰竭，可導(dǎo)致死亡。該嚴(yán)重程度的分類是根據(jù)患者的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行劃分的，無論對(duì)哪一種HSOS臨床應(yīng)用價(jià)值均有限。國內(nèi)發(fā)表的較大樣本的PA-HSOS研究中，朱成凱等[11]報(bào)道了115例，宋宇等[14]報(bào)道了102例，都主要描述了臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及療效，未對(duì)嚴(yán)重程度、分期、預(yù)后判斷、生物標(biāo)記物等進(jìn)行分析。

EBMT對(duì)HSCT-HSOS的分度進(jìn)行了更新[2]，具體見表1?？傮w來講，發(fā)生越快，肝腎功能損傷越重，體重增加越多則更加嚴(yán)重。此外，著重強(qiáng)調(diào)該分度可以用于達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)的疑似患者，患者在輕、重2個(gè)分度之間時(shí)應(yīng)診斷為更嚴(yán)重的分度，以提高重視早期干預(yù)。但是否適合PA-HSOS還需要進(jìn)一步研究。

4.4.3診斷和預(yù)測標(biāo)記物HSCT后，血清蛋白C水平常在發(fā)生HSOS之前即下降，對(duì)HSOS的預(yù)測值為91%，其特異度為87%，敏感度為69%。抗凝血酶Ⅲ、FⅦ降低，組織型纖溶酶原激活劑和Ⅲ型前膠原氨基端肽升高也在HSOS發(fā)病之前出現(xiàn)。此外，基線0 d的纖維膠凝蛋白L（L-ficolin）、HA和VCAM-1也能夠預(yù)測自體移植患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。COPPELL等[6]總結(jié)了3個(gè)可以用于代替病理組織學(xué)的生物標(biāo)記物，即HA、CA-125和ADAMTS13，并用于預(yù)測可能發(fā)生HSOS風(fēng)險(xiǎn)的患者。HA主要由內(nèi)皮細(xì)胞清除。在后期發(fā)生HSOS的患者中進(jìn)行預(yù)處理的患者已經(jīng)先出現(xiàn)了HA的升高。目前，尚未明確這是由于合成增加還是清除減少導(dǎo)致的。CA125是一個(gè)腫瘤標(biāo)記物，在血液系統(tǒng)腫瘤里很少升高，但是不清楚為什么在兒童HSOS中會(huì)顯著升高。有HSOS的患者ADAMTS13活性顯著降低，HSOS早期即出現(xiàn)肝損傷是其主要特征之一。ADAMTS13來源于肝臟星形細(xì)胞，是vWF的剪切酶，將多聚體vWF切割成單體，從而降低vWF促進(jìn)血小板的黏附作用。ADAMTS13活性降低將導(dǎo)致多聚體vWF升高，從而促進(jìn)血小板聚集黏附和微循環(huán)障礙。測量以上3種標(biāo)記物也許有助于預(yù)測HSOS發(fā)生。AKIL等[15]利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)血管生成素 2、tumorigenecity-2抑制物、L-ficolin、HA和VCAM-1可作為診斷標(biāo)記物。由于干細(xì)胞移植過程的復(fù)雜性，單一的生物標(biāo)記物不太現(xiàn)實(shí)。因此，這些標(biāo)記物需要在臨床中進(jìn)行驗(yàn)證后才能納入到診斷標(biāo)準(zhǔn)中。目前PA-HSOS尚無相關(guān)研究。

4.4.4轉(zhuǎn)歸和預(yù)后判斷不治療的HSCT-HSOS相關(guān)死亡率大約為50%，即使恢復(fù)，68%的患者死于HSOS相關(guān)的其他并發(fā)癥[6]。重癥HSCT-HSOS預(yù)后極差，病死率高達(dá)80%以上[16]。

在歐洲指南[1]中總結(jié)的應(yīng)用去纖苷治療的HSCTHSOS患者中，100 d生存率為32%～69%，而對(duì)照組為69%～75%（對(duì)照組大部分為歷史對(duì)照，或者應(yīng)用肝素）。這個(gè)病死率不是指HSOS相關(guān)病死率，而是各種原因的總體病死率[17]。有一項(xiàng)研究專門比較了HSOS相關(guān)病死率，去纖苷治療組100 d病死率為2%，對(duì)照組為6%。除非有深度黃疸，HSOS很少死于肝衰竭，而是死于腎衰竭和心肺衰竭。

表1　更新的HSCT-HSOS嚴(yán)重程度分級(jí)

鐘嵐等[18]查閱2000年1月至2011年9月中文報(bào)道的病例總數(shù)為142例。在該組病例中，139例提供預(yù)后資料，總治愈好轉(zhuǎn)率為70.5%；經(jīng)內(nèi)科綜合治療99例，臨床治愈和有效占71.7%。宋宇等[14]對(duì)1980年1月至2009年12月國內(nèi)報(bào)道的土三七所致HVOD病例102例進(jìn)行總結(jié)分析，經(jīng)內(nèi)科治療好轉(zhuǎn)69.7%（62/89），未愈或死亡30.3%（27/89），另13例轉(zhuǎn)歸不詳。

BEARMAN等[19]基于HSCT后至第16天間不同時(shí)間點(diǎn)的血清TBil、體重增加的比例構(gòu)建了一個(gè)模型來預(yù)測嚴(yán)重的HSOS發(fā)生。這個(gè)模型建于1993年，并且僅限應(yīng)用于MAC的患者，因此其應(yīng)用是有限的。DELEVE等[20]研究發(fā)現(xiàn)，2周內(nèi)呈現(xiàn)黃疸上升速度和體重增加可以預(yù)測環(huán)磷酰胺相關(guān)移植后的死亡率。AST和ALT水平、肝靜脈楔壓、發(fā)生門脈血栓、肌酐較基線升高2倍和氧飽和度下降也是預(yù)后不良因素。PA-HSOS缺少預(yù)后模型。

5　預(yù)　防

HSCT-HSOS的預(yù)防受到高度重視，除了調(diào)整預(yù)處理方案外，藥物預(yù)防也進(jìn)行了很多研究。前列腺素E1、己酮可可堿、肝素、低分子肝素、抗凝血酶的預(yù)防效果均不確定。熊去氧膽酸可以降低HSCT-HSOS發(fā)生率（RR=0.34，95%CI 0.17～ 0.66）[21]。去纖苷能夠降低兒童HSOS的發(fā)生率，但是在成人中的依據(jù)不足。

由于PA的應(yīng)用是隨意的，患者是發(fā)病以后才到醫(yī)院就診。因此，很難進(jìn)行預(yù)防。但是如果部分患者在疾病早期就診，能否有預(yù)警指標(biāo)提前發(fā)現(xiàn)HSOS的發(fā)生，從而防止發(fā)展到HSOS，還需要更仔細(xì)的臨床觀察和進(jìn)一步研究。

6　治　療

對(duì)于HSCT-HSOS的治療方案有很多研究。最明確的是去纖苷。去纖苷是一種多分散寡核苷酸，具有局部抗血栓、抗缺血、抗炎活性。其對(duì)小血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用。盡管去纖苷在HSOS中的確切機(jī)制仍不清楚，但其可能包含2種獨(dú)特的機(jī)制：保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和維持血栓-纖溶平衡[22]。2014年歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)去纖苷治療重型HSCT-HSOS。激素對(duì)兒童和成人HSCT相關(guān)HSOS均有一定療效，但是證據(jù)等級(jí)偏低。組織型纖溶酶原激活劑療效差，出血風(fēng)險(xiǎn)大；明確無效的藥物是N-乙酰半胱氨酸。未推薦應(yīng)用肝素進(jìn)行治療。

對(duì)于PA-SOS，我國指南強(qiáng)烈推薦抗凝治療，包括低分子量肝素（LMWH）和華法林，詳細(xì)給出了劑量、療程、監(jiān)測指標(biāo)，安全有效。未推薦激素、中藥和前列腺素E。治療失敗者推薦經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)（TIPS）和肝移植。宋宇等[14]總結(jié)了102例文獻(xiàn)報(bào)道的PA-HSOS，使用抗凝或活血化瘀者有效率為81.0%，較未用者（47.8%）具有顯著性差異（P=0.002）。張艷亭等[23]納入35例HSOS患者，其中31例與PA相關(guān)。主要應(yīng)用改善微循環(huán)（生脈、丹參、前列地爾）治療，15例好轉(zhuǎn)，20例治療無效出院，5例激素治療者2例好轉(zhuǎn)。另一項(xiàng)研究中，22例未采用抗凝治療的患者中，6例（27.3%）臨床治愈，14例（63.6%）在治療期間死亡，2例（9.1%）因治療無效而接受TIPS治療并長期存活[24]；63例采用LMWH聯(lián)合華法林抗凝治療的患者中，6例（9.5%）死亡，36例（57.1%）臨床治愈，治愈率高于非抗凝治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.820，P=0.016）[18]。

7　小　結(jié)

通過以上比較可以看出，PA-HSOS和HSCT-HSOS兩類疾病主要的損傷均在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，因而臨床表現(xiàn)十分相似，但是也存在一定的差異：前者的靶器官是肝臟，患者因肝衰竭和門脈高壓并發(fā)癥死亡；后者是多器官損傷疾病，主要死亡原因是多器官衰竭。但是，在發(fā)病機(jī)制、分期、分度、生物學(xué)標(biāo)記物和治療方面，后者研究得更加詳細(xì)透徹。PA-HSOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定證據(jù)等級(jí)較高，而分期、分度直接借鑒了HSCT-HSOS；生物學(xué)標(biāo)記物的研究幾乎為空白；治療方面的證據(jù)大部分為回顧性研究，沒有前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，生物學(xué)標(biāo)記物的研究很少。今后，在統(tǒng)一的PA-HSOS診斷標(biāo)準(zhǔn)下，應(yīng)積極開展多中心前瞻性研究以解決上述問題。