血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估的Meta分析*

鄺美華，陳意珊，石亞玲(廣州市第八人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510440)

當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)已成為我國(guó)發(fā)病率和死亡率首位的惡性腫瘤，部分NSCLC患者經(jīng)治療后效果不理想。近年來(lái)，有研究表明腫瘤微環(huán)境的炎癥、免疫和癌癥之間密切相關(guān)[1]。腫瘤相關(guān)性細(xì)胞的變化反映了腫瘤炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，較高的炎性反應(yīng)可能提示患者預(yù)后不良[2]。血小板在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮多種重要的作用，血小板升高及激活可促進(jìn)腫瘤新血管形成，細(xì)胞外基質(zhì)降解，黏附分子及生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和釋放，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。而淋巴細(xì)胞則是腫瘤免疫的重要組成部分，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞而直接殺傷或釋放一系列細(xì)胞因子激活腫瘤免疫。其降低提示抗腫瘤免疫功能下降，導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。因此，血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)升高與腫瘤患者的預(yù)后不良有關(guān)。為進(jìn)一步探討PLR與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，本研究通過(guò)Meta分析明確術(shù)前PLR對(duì)NSCLC患者預(yù)后的評(píng)估作用。

1材料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

1.1.1 文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)Cochrane Library，PubMed，Embase及中文數(shù)據(jù)庫(kù)維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等建庫(kù)至2017年10月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于PLR與NSCLC預(yù)后關(guān)系研究的中英文文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：“non-small cell lung cancer”or“l(fā)ung cancer”or“NSCLC”，“platelet lymphocyte ratio”or“platelet-to-lymphocyte ratio”or“PLR”，“prognostic”or“prognosis”；中文檢索詞包括：“肺癌”、“非小細(xì)胞肺癌”、“血小板與淋巴細(xì)胞比值”。檢索過(guò)程遵循Cochrane Handbook，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。

1.1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)病理確診的NSCLC患者；②涉及術(shù)前PLR與NSCLC預(yù)后關(guān)系的研究；③提供研究所需的預(yù)后指標(biāo)：術(shù)后總生存率(overall survival，OS)，無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)或無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)；④提供充足的數(shù)據(jù)能夠獲取或計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；⑤有提供明確的PLR截?cái)嘀?cut-off值)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、會(huì)議摘要及病例報(bào)告；②無(wú)法通過(guò)所提供的數(shù)據(jù)計(jì)算HR及95%CI；③未提供PLR臨界值；④重復(fù)發(fā)表。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，研究人群選擇(0～4分)，可比性(0～2分)，結(jié)果評(píng)價(jià)(0～3分)，最高9分，NOS評(píng)分≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入研究。

1.2.2 文獻(xiàn)信息及數(shù)據(jù)提?。孩俚谝蛔髡摺l(fā)表日期、國(guó)家；研究對(duì)象的總?cè)藬?shù)、年齡、性別比、腫瘤分期、隨訪時(shí)間、治療方法及PLR截?cái)嘀?。②結(jié)局指標(biāo)OS，DFS或PFS的HR，95%CI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行分析。將HR與95%CI進(jìn)行合并，并進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，如無(wú)顯著異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型；如存在明顯的異質(zhì)性(P<0.10，I2≥50%)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 使用上述策略初步檢索到文獻(xiàn)168篇，根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12篇文獻(xiàn)[3～14]，共收集NSCLC病例3 720例(男性2 486例)。合并數(shù)據(jù)得出HR均大于1，其中11篇研究PLR與OS的關(guān)系，4篇研究PLR與DFS的關(guān)系，2篇研究PLR與PFS的關(guān)系，納入此Meta分析的文獻(xiàn)信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

注：NA表示未提供數(shù)據(jù)。

2.2 PLR與OS的關(guān)系 11篇文獻(xiàn)[3～13]報(bào)道了PLR水平與NSCLC患者OS關(guān)系的數(shù)據(jù)，共納入異質(zhì)性檢驗(yàn)3 630例NSCLC患者。考慮各研究結(jié)果間存在明顯的異質(zhì)性(I2=60%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：高PLR組的OS明顯低于低PLR組(HR=1.81，95%CI：1.47～2.24，P<0.001)，見(jiàn)圖1。為了解異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)種族、治療方法、樣本量以及PLR截?cái)嘀颠M(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，種族(高加索人、亞洲人)，治療方法(手術(shù)、放化療、綜合治療)，樣本量(≥200，<200)及PLR截?cái)嘀?≥180，<180)結(jié)果均為高PLR組的OS明顯低于低PLR組(P值均<0.05)，見(jiàn)表2。

圖1 PLR與NSCLC患者OS關(guān)系的Meta分析森林圖

表2 PLR與OS相關(guān)性的亞組分析

2.3 PLR與DFS/PFS的關(guān)系 6篇文獻(xiàn)[4，6，10，12～14]報(bào)道了PLR水平與NSCLC患者DFS/PFS的數(shù)據(jù)，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=21%，P=0.27)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：高PLR組的DFS/PFS明顯低于低PLR組(HR=1.42，95%CI：1.22～1.65，P<0.001)，見(jiàn)圖2。

圖2 PLR與NSCLC患者DFS/PFS關(guān)系的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)OS的HR，95%CI合并后進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。圖像左右不對(duì)稱，提示納入的研究潛在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較大。而DFS/PFS的HR，95%CI合并后漏斗圖基本對(duì)稱。

圖3 NSCLC患者的OS發(fā)表偏倚漏斗圖

3討論炎癥與免疫在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著非常重要的角色。腫瘤預(yù)后不僅與腫瘤的惡性程度有關(guān)，還與炎癥反應(yīng)有關(guān)。在過(guò)去的幾十年里，大量研究闡述了炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制，提示炎癥細(xì)胞是慢性炎癥和腫瘤生長(zhǎng)的重要交叉因素[15]。腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞反映了機(jī)體對(duì)腫瘤引起的炎性反應(yīng)的程度，而較高的全身炎性反應(yīng)往往是預(yù)后不良的標(biāo)志。肺癌患者有個(gè)共同的特征，就是通常都會(huì)有慢性炎癥，例如COPD[16]。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。血小板與循環(huán)腫瘤細(xì)胞形成聚合物，保護(hù)其免受自然殺傷介導(dǎo)的裂解，另外還作為細(xì)胞因子的重要來(lái)源，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤患者經(jīng)常合并血小板增多，此類患者預(yù)后較差、生存期短。有研究表明，給予抗血小板藥物對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行化療后其血小板降低，生存期明顯改善，預(yù)后較好[17]。

相反，淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)增加與較好的預(yù)后和較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)。因此，血小板、淋巴細(xì)胞與其比值PLR可以用于預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后。PLR已被多篇文獻(xiàn)證實(shí)與胃癌[18]、結(jié)直腸癌[19]、肝癌[20]、乳腺癌[21]、卵巢癌等患者的預(yù)后具有明顯的相關(guān)性。此外，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)在多篇文獻(xiàn)中顯示同樣具有癌癥預(yù)后評(píng)估作用。NLR和PLR是容易獲得的檢驗(yàn)指標(biāo)，可以充分反映與癌癥相關(guān)的炎癥狀態(tài)，已被廣泛用于研究NSCLC的預(yù)后評(píng)估作用。因這些指標(biāo)容易獲取，應(yīng)在臨床工作中充分利用起來(lái)，使NSCLC患者能夠得到合理的評(píng)估與治療[22～25]。

另外，本文也存在局限性。本文為回顧性分析，納入文獻(xiàn)不夠全面，會(huì)存在發(fā)表偏倚。在對(duì)OS進(jìn)行分析時(shí)提示存在顯著的異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析但未找到異質(zhì)性來(lái)源。有可能是由于年齡、性別等因素引起，但因缺乏足夠的數(shù)據(jù)而無(wú)法進(jìn)行分析。此外，腫瘤分化程度、浸潤(rùn)程度、TNM分期等相關(guān)臨床參數(shù)因缺乏足夠的數(shù)據(jù)而無(wú)法進(jìn)一步分析PLR與NSCLC的關(guān)系，有待更全面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)判。因此，PLR可作為評(píng)估NSCLC預(yù)后的指標(biāo)。然而，鑒于此結(jié)論仍存在一定的局限性，在今后的研究中，還需更完善的大樣本進(jìn)一步綜合分析。

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