乙狀結(jié)腸癌患者血脂水平變化及其診斷價值探究*

馮 杰，于 帆，高艷紅，王 坤，顏光濤

(1.解放軍總醫(yī)院醫(yī)學檢驗中心，北京 100853；2.湘雅醫(yī)學院醫(yī)學檢驗系，長沙 410078)

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率占胃腸道腫瘤的第三位。2015年，中國新發(fā)癌癥病例429萬例，死亡病例281萬例，其中結(jié)直腸癌發(fā)生病例38萬例，死亡病例19萬例[1]。研究表明，在有癥狀的患者中，60%～70%的病例被確診為結(jié)直腸癌晚期，專家建議適當?shù)脑缙诤Y查可以減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[2]。因此及早發(fā)現(xiàn)腫瘤，對提高預(yù)后有重要意義。乙狀結(jié)腸癌是結(jié)腸癌中最常見類型，目前主要通過病理學檢查、內(nèi)鏡及影像學檢查加以診斷，由于醫(yī)療成本和條件限制還不能夠得到廣泛應(yīng)用。乙狀結(jié)腸癌的發(fā)病常與高脂肪飲食與慢性結(jié)腸炎癥相關(guān)，另外各類腫瘤的發(fā)生也常常伴隨著體內(nèi)脂質(zhì)水平的不同變化。因此通過研究乙狀結(jié)腸癌患者體內(nèi)血脂水平變化，可能對于乙狀結(jié)腸癌的早期診斷有一定的價值。

1材料與方法

1.1 研究對象 乙狀結(jié)腸癌組118例，納入標準：①患者均是在解放軍總醫(yī)院住院手術(shù)；②患者住院前未在其他醫(yī)院進行治療；③在解放軍總醫(yī)院住院期間具有治療前以下檢查指標：總膽固醇(TC)、總?cè)８视?TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、磷脂(PL)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、載脂蛋白AI(ApoAⅠ)，ApoAⅡ，ApoC-II，ApoC-III，ApoE；④依據(jù) 《美國癌癥分期聯(lián)合會(AJCC) 癌癥分期手冊》第7版，手術(shù)后病理確診為乙狀結(jié)腸癌。排除標準：①免疫系統(tǒng)疾病患者；②急性或慢性感染患者；③并發(fā)其他原發(fā)性腫瘤患者。我院行腸鏡檢查，病理確定為乙狀結(jié)腸息肉92例；對照組采用同期在我院進行健康體檢人員344例。三組之間年齡和性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過了我院倫理委員會審查。

1.2 臨床資料 收集整理2014年1月～2017年6月期間，在解放軍總醫(yī)院住院手術(shù)治療且病理確診為乙狀結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸息肉患者及此期間正常體檢人的臨床資料。

1.3 方法 通過計算機室的病歷記錄收集乙狀結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸息肉患者的性別、年齡等一般情況、手術(shù)病理以及患者住院期間進行治療前血脂相關(guān)指標，通過計算機室收集在我院健康體檢中心進行體檢人員信息作為正常對照組。血脂相關(guān)指標：TC，TG，HDL-C和LDL-C在羅氏COBAS-C701上使用羅氏原裝試劑測得；PL，Lp(a)，ApoAⅠ，ApoAⅡ，ApoC-II，ApoC-III和ApoE在羅氏COBAS-C701上使用北京利德曼試劑測得。

2結(jié)果

2.1 血脂相關(guān)檢測指標的單因素分析 見表1。乙狀結(jié)腸癌組的TC，TG，PL，ApoAⅠ，ApoAⅡ，ApoC-III，ApoE和HDL-C水平顯著低于正常對照組和乙狀結(jié)腸息肉組，而Lp(a)的含量顯著增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，三組間LDL-C和ApoB水平的差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 各組患者血脂相關(guān)指標分析

注：與正常對照組比較a：P<0.05，aa：P<0.01；與乙狀結(jié)腸息肉組比較b：P<0.05，bb：P<0.01。

2.2 二分類Logistic回歸分析 通過SPSS17.0統(tǒng)計軟件對納入的血脂相關(guān)指標進行二分類Logistic回歸分析，采用Forward ：Wald方式進行指標篩選，發(fā)現(xiàn)TC和ApoB在回歸模型中意義顯著(P<0.01)，見表2。二分類Logistic回歸模型的診斷準確度為71.9%，其中乙狀結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸息肉的診斷準確度分別為83.1%和57.6%(表省略，見圖1)。

表2 基于TC和ApoB建立的二分類Logistic回歸模型

圖1 基于TC和ApoB的二分類Logistic回歸模型診斷效能

2.3 TC和ApoB及其組合對乙狀結(jié)腸癌的診斷性能 基于二分類Logistic回歸模型，繪制ROC曲線。TC+ApoB指標組合較為理想(AUC=0.77，95% CI：0.70～0.83)，取約登指數(shù)最大時敏感度為70.3%，特異度為72.8%，見表3，圖2。

表3 TC和ApoB及其組合對乙狀結(jié)腸癌的診斷性能比較

圖2 基于TC和ApoB及其組合的ROC曲線

3討論膽固醇存在于每一個組織/器官中，是人體內(nèi)最豐富的類固醇化合物。膽固醇是細胞膜的重要組成部分，當人體膽固醇缺乏時，細胞剛性增加，細胞容易斷裂。TC以多種形式存在于人體內(nèi)，如游離膽固醇、與脂蛋白結(jié)合的膽固醇(HDL-C和LDL-C)等。TG是人體內(nèi)含量最豐富的脂類物質(zhì)之一。在正常情況下，人體內(nèi)脂質(zhì)的儲存、運輸和交換處于動態(tài)平衡狀態(tài)。當癌癥發(fā)生時，脂質(zhì)的生理平衡被破壞，導致脂質(zhì)代謝紊亂。

根據(jù)之前研究，目前關(guān)于血清脂質(zhì)與結(jié)直腸癌的關(guān)系一直存在爭議。基于一項針對亞洲人群的meta分析，他們認為高脂血癥的人群患結(jié)直腸癌的風險要高于非高脂血癥患者，相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義[3]。Simsek等[4]人發(fā)現(xiàn)血清三酰甘油、血清膽固醇與結(jié)直腸癌患病風險呈負相關(guān)。然而，有研究表明，脂肪等的攝入與患結(jié)直腸癌的風險不相關(guān)[5]。這些差異可能是由于研究方法、人群差異。本研究中乙狀結(jié)腸癌患者血清總膽固醇和三酰甘油的水平顯著低于乙狀結(jié)腸息肉組和正常組(P<0.05)，而乙狀結(jié)腸息肉組和正常組差異無統(tǒng)計學意義。另有研究與本結(jié)果相似，Zhang等[6，7]認為結(jié)直腸癌患者血清TC顯著低于大腸良性病變組和健康對照組，另外癌組織中TC和TG顯著低于癌旁組織，同時與TNM分期相關(guān)，Dukes分期越晚，病情越嚴重，血清TC和HDL水平降低越明顯。

Apo是脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)部分，其中ApoA是HDL的主要載脂蛋白，它能預(yù)防冠心病和動脈粥樣硬化。ApoB是乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)和LDL的主要組成蛋白，細胞識別和攝取LDL主要通過識別ApoB實現(xiàn)。在脂質(zhì)代謝過程中，ApoC-III與ApoE存在競爭關(guān)系，ApoE是LDL受體、LDL受體相關(guān)蛋白及VLDL受體的配體，其參與了脂質(zhì)代謝中的攝取過程，可以調(diào)節(jié)CM的攝取[8，9]。體外試驗證實，在腫瘤細胞中，為了滿足細胞增殖需求不斷增加，膽固醇的合成代謝明顯增強，HDL在生理上起著將肝外組織的膽固醇運送到肝臟進行分解代謝，而LDL負責把膽固醇從肝臟運送到全身組織，因此血清低濃度HDL和高濃度LDL有利于腫瘤細胞生長對膽固醇的需求。本研究中乙狀結(jié)腸癌患者血清HDL顯著低于乙狀結(jié)腸息肉組和正常對照組，而血清LDL濃度在三組間沒有差異。有研究表明，ApoB增多時，即使LDL水平正常，也可使冠心病發(fā)病率增高，ApoB作為細胞識別和攝取LDL的蛋白，其表達水平的增加可能額外補充了腫瘤細胞對膽固醇的需求，印證本文中乙狀結(jié)腸癌患者血清ApoB水平顯著高于乙狀結(jié)腸息肉組和正常組(P<0.05)。

ApoAⅠ和ApoAⅡ分別約占HDL中蛋白質(zhì)部分為75%和20%，且90%ApoAⅠ存在于HDL。在本研究中，乙狀結(jié)腸癌患者血清ApoAⅠ，ApoAⅡ含量相對減少，與HDL含量的減少相關(guān)。另外，有研究證實，在小鼠體內(nèi)ApoAⅠ/HDL的增加可以抑制腫瘤的生長，提供了人體ApoAⅠ可以作為腫瘤治療的一個重要靶點[10]。因此，本研究中乙狀結(jié)腸癌患者低血清ApoAⅠ水平可能有利于腫瘤的生長。另有資料顯示，機體在脂代謝異常、營養(yǎng)不良時，血清ApoAⅡ水平的下降明顯[11]。同時，ApoAⅡ也是一類提示肝功能受損的生化指標。當人體脂代謝異常致使肝功能受損，或惡性腫瘤影響肝功能時，血清ApoAⅡ水平下降。本研究中乙狀結(jié)腸癌患者血清ApoAⅡ水平的下降，可能綜合反映了由腫瘤繼發(fā)的脂代謝異常、營養(yǎng)不良以及肝功能損傷等多種病理過程。

LPL是人體分解代謝三酰甘油TG的關(guān)鍵酶，也是CM和VLDL水解的關(guān)鍵酶，且參與VLDL與HDL之間載脂蛋白和磷脂的轉(zhuǎn)換。Meyers等[12]的研究表明ApoC-II可提高LPL活性，而ApoC-III可拮抗其對LPL的活化作用。同時，ApoC-III自身也是LPL的抑制劑，通過抑制脂肪酶、肝脂酶與膽固醇脂卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶的活性以影響脂質(zhì)代謝[13，14]。另外，有研究顯示高水平ApoC-III可產(chǎn)生嚴重高三酰甘油血癥，而ApoC-III表達水平降低則表現(xiàn)為明顯的低三酰甘油血癥[15]。本研究中，乙狀結(jié)腸癌患者血清TG水平降低可能與低水平ApoC-III有關(guān)。另外，有研究表明，ApoE可能是一類潛在的細胞增殖抑制劑，因此，本研究中乙狀結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸息肉組血清ApoE濃度顯著低于正常組，其可能有利于腫瘤的生長與擴散[16]。

Lp(a)也已成為公認的冠心病和動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一[17]。本研究中，乙狀結(jié)腸癌患者血清Lp(a)水平相對提高，一方面可能是其作為急性時相反應(yīng)蛋白的性質(zhì)所致[18]，另有研究者認為Lp(a)升高可以促進血小板血栓的形成，從而使腫瘤細胞易于黏附于血管內(nèi)皮及血管以外的部位，這樣可能促進了腫瘤細胞的加快轉(zhuǎn)移等，降低血脂水平可以在一定程度上降低肺癌的轉(zhuǎn)移侵襲能力[19]。

近年來關(guān)于腫瘤患者的血脂代謝與腫瘤標志物的研究已有一些研究成果，但是單一項目的檢測存在敏感度及特異度較低等問題。本研究納入血脂相關(guān)生化指標12項，發(fā)現(xiàn)TC聯(lián)合ApoB在回歸模型中意義顯著(P<0.01)，回歸模型對乙狀結(jié)腸癌的診斷準確度為71.9%。為臨床提供乙狀結(jié)腸息肉與乙狀結(jié)腸癌鑒別診斷的理論依據(jù)。盡管如此本研究納入的標本量較為有限，因此尋找更加理想的檢測指標組合，評價其診斷乙狀結(jié)腸癌的效能，分析組合指標與病理金標準結(jié)果的一致性等還需大樣本深入研究。

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