全球精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)投資與市場前景

■文/湯 琦

湯琦，博士，就職于上海市科學(xué)學(xué)研究所，主要從事產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新方面的研究工作。

精準(zhǔn)醫(yī)療是在基因測序技術(shù)快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)交叉應(yīng)用背景下發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療模式。它以大樣本人群基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組信息和表型數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對疾病的深層次原因進行深度挖掘，精確尋找到疾病發(fā)生的原因和治療的靶點，并對同種疾病的不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類，最終實現(xiàn)對疾病和患者的個性化精準(zhǔn)治療，提高疾病診治和預(yù)防的效益。

目前全世界范圍內(nèi)，美國的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”、法國的“基因組醫(yī)療2025”、英國的“10萬人基因組計劃”、韓國的“萬人基因組計劃”、澳大利亞的“零兒童癌癥計劃”等精準(zhǔn)醫(yī)療計劃已經(jīng)獲得重大推進。精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在提高人類健康水平、節(jié)約醫(yī)療資源成本的同時也將帶來巨大的經(jīng)濟效益。根據(jù)國際市場研究機構(gòu)BBC Research的 測 算 數(shù) 據(jù)，2015—2020年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模的年均復(fù)合增長率將達到15%，相當(dāng)于同期醫(yī)藥行業(yè)增速的3～4倍。預(yù)計2020年，全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將達到1 023億美元。由于精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)內(nèi)需巨大且邊際效應(yīng)明顯，已經(jīng)成為當(dāng)前帶動生物醫(yī)藥總產(chǎn)值增長的重要引擎。

全球市場格局

●歐美公司壟斷儀器與耗材市場

從全球市場來看，歐美地區(qū)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的優(yōu)勢地位顯著，這和歐美地區(qū)生物醫(yī)藥企業(yè)在試劑、設(shè)備領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)密切相關(guān)。例如，作為精準(zhǔn)診斷核心和關(guān)鍵的測序儀，也是基因測序產(chǎn)業(yè)鏈上壁壘最高的部分，其市場基本被歐美巨頭公司占領(lǐng)。目前，全球三大測序設(shè)備龍頭企業(yè)Illumina、賽默飛和羅氏的市場占有率分別達到83.9%、9.9%和5.2%。此外，高端生物制品和藥品生產(chǎn)制造中涵蓋了分析、檢測、存儲等多個環(huán)節(jié)，賽默飛、Beckman等企業(yè)的設(shè)備和配套的試劑、耗材憑借早期介入和市場的認(rèn)可幾乎已經(jīng)成為醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)的首選。鑒于高成本和較高的技術(shù)難度，其他新興設(shè)備、試劑廠商短時間內(nèi)很難實現(xiàn)全方位突破和自主技術(shù)替代。因此，預(yù)計未來幾年，巨頭公司在精準(zhǔn)醫(yī)療上游儀器及耗材市場的壟斷地位還將繼續(xù)保持，歐美以外的市場在一段時間內(nèi)仍將面臨高成本進口核心設(shè)備、耗材和試劑的窘境。

●中國市場增長空間巨大

中國人口約占世界人口的1/5，在常見病和罕見病方面有足夠而豐富的樣本和巨大的潛在市場需求。在人口老齡化、環(huán)境污染和城市化等因素的影響下，中國已經(jīng)成為新增癌癥病例第一的國家。根據(jù)國家癌癥中心數(shù)據(jù)，中國每年新發(fā)癌癥病例約429.2萬，因癌癥死亡病例約281.4萬。同時，中國精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模正在以每年20%的速度增長，已經(jīng)超出了全球的平均水平。當(dāng)前，全球基于基因測序的應(yīng)用市場加速增長，國內(nèi)基因測序市場表現(xiàn)尤其突出。根據(jù)市場調(diào)研公司MarketsandMarkets測算，中國基因測序市場增速為20%～25%，已經(jīng)成為全球增速最快的地區(qū)。同時，產(chǎn)業(yè)鏈中下游各個細分領(lǐng)域也呈現(xiàn)快速增長的勢頭，國內(nèi)產(chǎn)業(yè)活力正在逐步顯現(xiàn)，目前已經(jīng)涌現(xiàn)了華大基因、中源協(xié)和、樂土精準(zhǔn)醫(yī)療、達安基因、博奧生物、碳云智能、安諾優(yōu)達、諾禾致源、藥明康德、貝瑞和康等一大批大型精準(zhǔn)醫(yī)療企業(yè)。

●巨頭公司并購重組活躍

近年來，醫(yī)藥領(lǐng)域和跨領(lǐng)域的行業(yè)巨頭都紛紛看好精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)，通過并購重組沿產(chǎn)業(yè)鏈橫向和縱向拓展。比較典型的公司，例如以基因測序設(shè)備起家的Illumina，通過收購BlueGnome和Verinate Health公司，開始涉足測序服務(wù)環(huán)節(jié)，并推出了測序云平臺；2016年初宣布成立新公司Grail，開始布局腫瘤檢測。此外，自2017年開始，全球制藥巨頭紛紛看好細胞治療產(chǎn)業(yè)，意欲通過資本市場的并購在該領(lǐng)域占領(lǐng)一席之地。2017年8月，位于美國加利福尼亞州的生物制藥巨頭吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）以119億美元的價格收購凱特制藥（Kite Pharma），成功介入細胞治療產(chǎn)業(yè)。2018年1月，美國新基公司（Celgene）宣布將以90億美元收購Juno剩余近90%的股份，憑借這一收購迅速加入全球免疫細胞治療巨頭公司的陣營?？梢灶A(yù)見在未來一段時間，“小公司研發(fā)+大公司并購”或?qū)⒊蔀榫珳?zhǔn)醫(yī)療的主流商業(yè)模式。

五大投資熱點

●生物大數(shù)據(jù)

除了傳統(tǒng)病例分析和影像診斷數(shù)據(jù)在橫向個體和縱向時間跨度上的積累，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等“生物大數(shù)據(jù)”正在不斷豐富。繼國際千人基因組計劃和人類遺傳突變圖譜發(fā)表之后，腫瘤基因圖譜（TCGA）、DNA元件百科全書（ENCODE），以及人類蛋白質(zhì)組計劃（HPP）也正陸續(xù)實施。在此基礎(chǔ)上建立的大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫和樣本庫是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要基礎(chǔ)。目前，發(fā)達國家和地區(qū)紛紛加大投入建立國家級的生物大數(shù)據(jù)中心，包括美國國家生物技術(shù)信息中心（NCBI）、日本DNA數(shù)據(jù)庫（DDBJ）和歐洲生物信息研究所（EBI），為精準(zhǔn)醫(yī)療積累數(shù)據(jù)資源。在美國，圍繞以基因數(shù)據(jù)為主的生物數(shù)據(jù)，已經(jīng)形成了不同的商業(yè)模式：一種是在線生物信息分析平臺，例如SevenBridges，定位于為科研機構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)學(xué)診斷服務(wù)機構(gòu)提供生物大數(shù)據(jù)云管理和生物信息學(xué)分析工具；另一種是臨床決策支持平臺，如N-of-ONE，定位于為醫(yī)學(xué)檢驗機構(gòu)提供腫瘤治療臨床決策支持。

●腫瘤基因測序

目前，體外診斷（IVD）已經(jīng)成為人類疾病預(yù)防、診斷、治療的重要環(huán)節(jié)，在“診療一體化”趨勢下，藥物、治療手段的更新推動IVD市場蓬勃發(fā)展。尤其是在重大疾病的診療需求激增的前提下，腫瘤分子診斷、核酸分子診斷近期進展顯著。2017年5月，《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志公布了全球首個萬人晚期癌癥測序結(jié)果，對癌癥診療新模式的探索具有重要意義；6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了賽默飛公司首個基于第二代測序（NGS）的檢測方法，用于多種非小細胞肺癌新藥的NGS伴隨診斷，該方法可以有效輔助醫(yī)生快速找到治療方法；12月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Foundation Medicine公司具有突破性的體外診斷測試產(chǎn)品FoundationOne CDx（FICDx）的上市申請，從而實現(xiàn)了對肺癌、乳腺癌、直腸癌和卵巢癌這4種癌癥相關(guān)的324個腫瘤基因編碼進行測序和精準(zhǔn)的早期診斷。這些事件和進展也體現(xiàn)了FDA推動腫瘤診斷市場化進程的決心。

●靶向藥物

基于跟疾病相關(guān)分子診斷依據(jù)的精準(zhǔn)藥物的研發(fā)，是目前新藥研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。腫瘤靶向治療通過藥物干擾腫瘤增殖分化所需的特定分子，從而阻止腫瘤的生長和擴散，目前也是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。與常規(guī)化療相比，腫瘤靶向藥物安全性較高，副作用較低，能夠準(zhǔn)確消滅腫瘤細胞，阻止腫瘤進展，延遲癌癥的復(fù)發(fā)，并且能夠減少治療對正常細胞的損害，提高患者的生命質(zhì)量。隨著腫瘤治療技術(shù)的進步，以及對治療機理的深入探索，針對新的治療靶點的靶向藥物不斷涌現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，2011—2016年全球共有68個抗腫瘤新藥獲批上市，其中靶向藥物占80%以上。2016年，后續(xù)腫瘤藥在研管線共計631個研究項目處于臨床II/III期，其中近90%為靶向藥物。另外，靶向生物藥占比從2006年的21%提升至2016年的43%，有望成為未來腫瘤藥的主力。隨著后續(xù)靶向藥物的陸續(xù)獲批，未來靶向藥物占比有望繼續(xù)攀升。

●免疫細胞治療

腫瘤免疫細胞治療作為一種里程碑式的新型治療手段，突破了傳統(tǒng)手術(shù)及藥物治療在重大及難治性疾病方面的局限，為癌癥等疾病提供了全新的治療思路和途徑。當(dāng)前，非特異性免疫細胞治療的療效已經(jīng)獲得全面共識。美國、歐盟、日本等政府紛紛出臺支持政策加速免疫細胞治療的產(chǎn)業(yè)化進程，爭奪發(fā)展優(yōu)勢。尤其是2017年8月和10月諾華制藥的Kymriah和凱特制藥的兩項CAR-T產(chǎn)品分別獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為免疫細胞治療領(lǐng)域具有里程碑意義的事件，也標(biāo)志著全球免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)化階段即將到來。除了本身致力于細胞療法研究和開發(fā)的公司之外，國外制藥巨頭紛紛看好細胞治療產(chǎn)業(yè)，意欲通過資本市場的并購占領(lǐng)一席之地。國際知名咨詢公司Technavio在其《全球細胞治療市場2017—2021年》報告中預(yù)測，細胞治療的全球市場未來5年將以23.27%的年復(fù)合增長率增長，2018年市場規(guī)模就將超過千億美元。

單基因檢測正在向多基因檢測方向發(fā)展（圖片來源：羅氏公司網(wǎng)站）

●基因療法

基因療法通過對變異基因進行批量改造，讓細胞回歸正常，從而實現(xiàn)疾病的根治。新的基因組編輯技術(shù)，如ZFNs（鋅指核酸酶）、TALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶）和CRISPR-Cas9系統(tǒng)的相繼出現(xiàn)給基因治療領(lǐng)域開辟了新途徑。由于它們能操作簡單、定向精準(zhǔn)且成本較低地編輯靶向位點，避免了傳統(tǒng)依賴同源重組、有效率低、耗時復(fù)雜等弊端，正成為新一代基因治療的寵兒。當(dāng)前，精確或定量化的新型基因操作技術(shù)、真核生物細胞的基因（組）編輯技術(shù)、在工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境保護等方面具有重要應(yīng)用價值的新型微生物基因重組技術(shù)已經(jīng)成為研發(fā)熱點，未來技術(shù)將向著多種基因（組）編輯手段融合、重視基因操作的效率和通量、提高易操作性、降低脫靶率和擴大應(yīng)用范圍等方面發(fā)展。2018年1月，美國宣布將在未來6年出資1.9億美元，支持體細胞的基因編輯研究，以開發(fā)安全有效的基因編輯工具，治療更多人類疾病。可以預(yù)計，“基因剪刀”將是撬動未來千億級大市場的一把鑰匙。

未來趨勢

●趨勢一：聚焦節(jié)省時間和成本

目前，基因測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代，單基因檢測正在向多基因檢測方向發(fā)展。FDA在2017年底首次針對非特定基因、特定位點進行審批，于11月15日批準(zhǔn)了紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（MSK）用于癌癥患者468個基因檢測的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT。兩星期后的11月30日，F(xiàn)oundation Medicine公司旗下包含324個基因的變異檢測的產(chǎn)品FoundationOne CDx（F1CDx）同時獲得FDA及醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）的批準(zhǔn)，用于泛癌癥臨床伴隨診斷，這是首款突破性的基于NGS的體外伴隨診斷產(chǎn)品。這兩個基因檢測分析平臺的獲批，成為精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的一次重要跨越，也揭示了未來基因測序正在從單基因檢測向多基因檢測方向發(fā)展。此外，在行業(yè)競爭壓力和患者需求的雙重驅(qū)動下，新型生物醫(yī)藥技術(shù)和產(chǎn)品加速面世，結(jié)合大數(shù)據(jù)和人工智能工具在臨床研究/試驗數(shù)據(jù)分析、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物篩選、藥效預(yù)測及自動化診斷方面的應(yīng)用，有望進一步縮短研發(fā)的時間和成本。

●趨勢二：聚焦降低商業(yè)化風(fēng)險

在圍繞精準(zhǔn)治療的創(chuàng)新產(chǎn)品加速研發(fā)，模式創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)并即將大規(guī)模商業(yè)化的階段，如何降低商業(yè)化風(fēng)險也是一項重要的挑戰(zhàn)。對靶向藥物來說，耐藥性問題和相關(guān)副作用目前還沒有很好的解決方案。對細胞治療產(chǎn)品來說，目前仍存在內(nèi)源性和外源性風(fēng)險因素。內(nèi)源性的風(fēng)險因素是由細胞自身的生物學(xué)特性決定的，包括細胞來源（同源或者異源，患者的個體狀態(tài)）、分化狀態(tài)、擴增能力、生存時間和細胞因子分泌等特性。外源性的風(fēng)險因素包括了原料、設(shè)備、制備和運輸過程中影響制品質(zhì)量的各類因素。這些風(fēng)險會導(dǎo)致臨床療效不如預(yù)期，甚至出現(xiàn)治療的不良反應(yīng)。因此，醫(yī)藥企業(yè)未來創(chuàng)新一方面將聚焦技術(shù)層面，最大程度降低外源性風(fēng)險；另一方面，將加強內(nèi)源性因素、耐藥性及不良反應(yīng)的機制機理研究和數(shù)據(jù)積累，建立有效的臨床應(yīng)對策略，確保精準(zhǔn)醫(yī)療更加安全和有效。

中國版精準(zhǔn)醫(yī)療再加速

近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療逐漸上升為我國的國家戰(zhàn)略，投入和監(jiān)管方面正在加速推進。根據(jù)國家科技部的精準(zhǔn)醫(yī)療計劃，我國將在2030年前投入600億元人民幣用于推動精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展?？萍疾?016年“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點專項（實施周期為2016—2020年）正式確定了“隊列、大數(shù)據(jù)、生物標(biāo)記物、精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)治療”等多個重點方向，相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策和行業(yè)監(jiān)管政策也正快速跟進。2017年4月，國家《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》發(fā)布，基因測序、免疫療法、新一代基因操作技術(shù)等被列為發(fā)展重點。同年6月，衛(wèi)生和計劃生育委員會（現(xiàn)更名為衛(wèi)生健康委員會）等六部委發(fā)布了《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》，要求建立多層次精準(zhǔn)醫(yī)療和知識庫體系和國家生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)共享平臺，重點攻克新一代基因測序技術(shù)、組學(xué)研究和大數(shù)據(jù)融合分析等精準(zhǔn)醫(yī)療核心關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)一批重大疾病早期篩查、分子分型、個體化靶向藥物治療、靶向外科手術(shù)、療效預(yù)測及監(jiān)控等精準(zhǔn)化解決方案和支撐技術(shù)。此外，2017年底，衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了《感染性疾病相關(guān)個體化醫(yī)學(xué)分子檢測技術(shù)指南》和《個體化醫(yī)學(xué)檢測微陣列基因芯片技術(shù)規(guī)范》。精準(zhǔn)醫(yī)療活動正在逐步走向規(guī)范并且迎來快速發(fā)展期。

我國“精準(zhǔn)醫(yī)療”將圍繞開發(fā)國際領(lǐng)先的新型臨床基因診斷技術(shù)和產(chǎn)品，以期達到對癌癥患者的早期篩查、精準(zhǔn)分型、個體化用藥、療效監(jiān)控、抗藥性預(yù)測、預(yù)后追蹤等目標(biāo)，從而預(yù)計每年將使1000萬～2 000萬的腫瘤患者從中受益。從產(chǎn)業(yè)化視角來看，在當(dāng)前從早期預(yù)防診斷，到中期藥物開發(fā)，再到后端健康維護的精準(zhǔn)醫(yī)療商業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化熱潮下，中國有必要抓住機遇，對具有潛在優(yōu)勢的精準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化項目給予積極支持，將醫(yī)療消費優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，助力中國版精準(zhǔn)醫(yī)療參與全球競爭。