斷流術(shù)與內(nèi)鏡硬化劑注射治療食管靜脈曲張破裂出血的安全性與療效評(píng)價(jià)

張珂 毛羽 穆毅 蔣力 黃容海 魯巖 赫嶸

既往門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)上消化道出血主要以手術(shù)治療為主[1-2]，隨著新藥研發(fā)、內(nèi)鏡與介入技術(shù)的發(fā)展，藥物、內(nèi)鏡及介入治療豐富了門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)上消化道出血的干預(yù)手段[3-4]，但對(duì)不同肝硬化門(mén)靜脈高壓癥病人在疾病不同發(fā)展階段，選用何種方式預(yù)防與治療食管靜脈曲張破裂出血存在多種意見(jiàn)[5-6]。為評(píng)價(jià)斷流術(shù)與內(nèi)鏡硬化劑注射治療食管靜脈曲張破裂出血的療效與安全性，我們回顧分析我院既往10年收治916例病人的相關(guān)臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2007年1月至2016年12月間因上消化道出血入院或住院期間發(fā)生上消化道出血，經(jīng)胃鏡或上消化道鋇餐檢查明確為食管靜脈曲張破裂出血，接受斷流術(shù)或內(nèi)鏡硬化劑注射治療，經(jīng)臨床或病理檢查證實(shí)為肝硬化作為入選標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①第1次消化道出血時(shí)合并肝臟或其他部位惡性腫瘤；②合并其他系統(tǒng)如心肺腎等的嚴(yán)重疾患。利用醫(yī)院電子病歷庫(kù)，檢索住院病案首頁(yè)診斷“上消化道出血”和“肝硬化”病例，合并同一病人反復(fù)住院的重復(fù)病例后，按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終入選病例916例，其中外科手術(shù)(斷流術(shù))394例(手術(shù)組)，內(nèi)鏡治療522例(內(nèi)鏡組)，病人年齡18～65歲。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

二、治療方法

斷流術(shù)均由我院普外科具有5年以上手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師完成。采用開(kāi)放手術(shù)方式。氣管插管全身麻醉后，取腹壁左側(cè)肋緣下切口，進(jìn)腹探查，穿刺胃網(wǎng)膜靜脈接壓力測(cè)量裝置，測(cè)定自由門(mén)靜脈壓，按改良Sugiura手術(shù)完成脾切除及賁門(mén)周?chē)茈x斷術(shù)，再次經(jīng)胃網(wǎng)膜靜脈測(cè)量自由門(mén)靜脈壓。內(nèi)鏡硬化劑注射均由我院消化內(nèi)科同一位具有5年以上內(nèi)鏡硬化劑注射治療經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師在助手協(xié)助下完成。硬化劑使用聚桂醇(天宇制藥，規(guī)格10.0 ml)，注射針采用波士頓科學(xué)23G一次性注射針，穿刺成功后每點(diǎn)注射聚桂醇5～20 ml，根據(jù)靜脈曲張分布范圍，每次治療注射3～5個(gè)點(diǎn)。

三、觀(guān)察指標(biāo)

術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及預(yù)后，術(shù)后總體生存率與無(wú)復(fù)發(fā)出血生存率，影響術(shù)后總體生存與無(wú)復(fù)發(fā)出血生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，術(shù)后生存質(zhì)量。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

兩組病人在性別、年齡、靜脈曲張程度、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評(píng)分方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在基礎(chǔ)肝病、肝功能Child-Pugh分級(jí)與手術(shù)時(shí)機(jī)選擇方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中手術(shù)組肝功能Child-Pugh分級(jí)顯著好于內(nèi)鏡治療組，而內(nèi)鏡治療組急診止血治療病例顯著多于手術(shù)組(表1)。兩組手術(shù)治療過(guò)程順利，無(wú)手術(shù)死亡、肝衰竭與肝性腦病病例。斷流手術(shù)相關(guān)發(fā)癥主要為：手術(shù)切口感染(11.7%，46/394)，手術(shù)部位出血(2.8%，11/394)，食管吻合口瘺(1.5%，6/394)，腹腔感染(7.4%，29/394)，肺部感染(6.1%，24/394)，發(fā)熱(>38.5 ℃，76.9%，303/394)，門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓(39.6%，156/394)。內(nèi)鏡治療相關(guān)并發(fā)癥主要為：胸骨后疼痛(42.3%，221/522)，進(jìn)食哽噎感(27.8%，145/522)。

69例急診外科手術(shù)立時(shí)止血率為100%，102例急診內(nèi)鏡治療立時(shí)止血率為94.1%(96/102)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.082)。手術(shù)組394例病人中失訪(fǎng)31例，得到隨訪(fǎng)的363例病人中位隨訪(fǎng)期為66個(gè)月(16～84個(gè)月)，內(nèi)鏡治療組522例病人中失訪(fǎng)195例，得到隨訪(fǎng)的327例病人中位隨訪(fǎng)期為42個(gè)月(20～76個(gè)月)。術(shù)后1、3、5年累計(jì)總體生存率：手術(shù)組分別為93.9%(341/363)、86.0%(312/363)、86.0%(312/363)，內(nèi)鏡治療組分別為78.9%(258/327)、58.7%(192/327)、30.0%(98/327)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)(圖1)。術(shù)后1、3、5年累計(jì)無(wú)復(fù)發(fā)出血生存率：手術(shù)組分別為74.9%(272/363)、74.9%(272/363)、65.0%(236/363)，內(nèi)鏡治療組分別為65.1%(213/327)、33.9%(111/327)、4.9%(16/327)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)(圖2)。

表1 一般資料在兩種治療方式中的比較

注：表中未標(biāo)注的項(xiàng)目單位均為“例”

圖1 斷流手術(shù)與內(nèi)鏡治療后隨訪(fǎng)期內(nèi)總體生存率

對(duì)影響690例(363+327)病人總體生存率的相關(guān)因素行單因素分析，結(jié)果提示治療方式、Child-Pugh分級(jí)與MELD評(píng)分為影響術(shù)后總體生存的危險(xiǎn)因素(表2)。以逐步法對(duì)治療方式、Child-Pugh分級(jí)與MELD評(píng)分行Cox分析，提示三者均為影響術(shù)后總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

圖2 斷流手術(shù)與內(nèi)鏡治療后隨訪(fǎng)期內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)出血生存率

表2 單因素分析影響病人術(shù)后總體生存相關(guān)因素

應(yīng)用Kaplan-Meier與Log-rank檢驗(yàn)對(duì)可能影響690例病人治療后無(wú)復(fù)發(fā)出血生存率的因素行單因素分析，結(jié)果提示治療方式與Child-Pugh分級(jí)為影響無(wú)復(fù)發(fā)出血生存的危險(xiǎn)因素(表4)。以逐步法對(duì)治療方式與Child-Pugh分級(jí)行Cox分析，提示治療方式為影響治療后無(wú)復(fù)發(fā)出血生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

表3 逐步法Cox分析影響術(shù)后總體生存獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素

表4 單因素分析影響術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)出血生存相關(guān)因素

于2017年6月至10月間通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查進(jìn)行追蹤隨訪(fǎng)，以了解遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，生存質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查表采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)，其中手術(shù)組有196例病人予以配合完成調(diào)查，內(nèi)鏡組有128例病人予以配合完成調(diào)查。手術(shù)組在一般健康狀況、活力、社會(huì)功能、情緒角色功能和心理健康5個(gè)維度方面均顯著優(yōu)于內(nèi)鏡組(表6)。

討 論

肝硬化門(mén)靜脈高壓癥引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門(mén)靜脈高壓癥病人發(fā)病率最高的并發(fā)癥，也是首位直接死亡原因[7-8]。首次出血的病死率為20%，止血后如果不治療，1年內(nèi)復(fù)發(fā)出血率為70%，病死率為33%[9-10]。即便出血停止，未造成死亡，病程中低血壓進(jìn)一步降低肝臟有效供血、供氧，加重肝功能損害，造成肝性腦病、大量腹水、感染、肝腎綜合征等并發(fā)癥，增加救治難度，而反復(fù)曲張靜脈破裂出血，可加速肝臟進(jìn)行性萎縮和肝衰竭[11-12]。

本研究通過(guò)對(duì)單中心10年斷流術(shù)和內(nèi)鏡硬化劑注射治療肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管靜脈曲張破裂出血的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其結(jié)果提示斷流術(shù)和內(nèi)鏡硬化劑注射治療均是止血效果確切的治療手段。內(nèi)鏡治療對(duì)病人肝儲(chǔ)備功能的要求低于斷流手術(shù)，故內(nèi)鏡治療的手術(shù)適應(yīng)證更為寬泛，對(duì)于操作技術(shù)熟練的內(nèi)鏡醫(yī)師，其術(shù)后無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，常見(jiàn)并發(fā)癥為胸骨后疼痛和進(jìn)食哽噎感，通過(guò)保守治療均癥狀逐漸緩解，這使得內(nèi)鏡治療為多數(shù)病人樂(lè)于接受的首選治療方式。

斷流術(shù)僅適宜于肝儲(chǔ)備功能良好的病人，否則易于術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭。斷流術(shù)由于增加門(mén)靜脈向肝血供，術(shù)后能夠改善病人基礎(chǔ)肝臟功能[13-14]，但斷流術(shù)后并發(fā)癥較內(nèi)鏡治療嚴(yán)重，主要有切口感染、手術(shù)部位出血、食管吻合口瘺、肺部及腹腔感染、發(fā)熱、門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓等。對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)團(tuán)隊(duì)，能夠有效控制上述并發(fā)癥的發(fā)生，并作出積極有效的處理。文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓是該手術(shù)方式難以克服的并發(fā)癥，在本研究中未發(fā)現(xiàn)因門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓造成的腸壞死、異位靜脈曲張等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表5 逐步法Cox分析影響術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)出血生存獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素

表6 治療后遠(yuǎn)期生存質(zhì)量調(diào)查結(jié)果

斷流術(shù)與內(nèi)鏡治療急性出血的立時(shí)止血效果雖無(wú)顯著差異，但術(shù)后遠(yuǎn)期總體生存率和無(wú)復(fù)發(fā)出血生存率，斷流術(shù)顯著好于內(nèi)鏡硬化劑注射治療。治療方式選擇、Child-Pugh分級(jí)與MELD評(píng)分是影響遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而治療方式的選擇是影響無(wú)復(fù)發(fā)出血生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。斷流手術(shù)組在一般健康狀況、活力、社會(huì)功能、情緒角色功能和心理健康5個(gè)評(píng)價(jià)維度方面均顯著優(yōu)于內(nèi)鏡治療組，提示斷流手術(shù)病人遠(yuǎn)期生存質(zhì)量?jī)?yōu)于內(nèi)鏡治療，因此從出血治療及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量角度分析，斷流術(shù)總體效果優(yōu)于內(nèi)鏡治療。

1 穆毅. 當(dāng)代門(mén)靜脈高壓癥上消化道出血治療方略.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26:1083-1086. DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2010.07.001.

2 曲凱,劉昌.冠腔分流術(shù)治療門(mén)靜脈高壓癥上消化道出血——40年國(guó)內(nèi)報(bào)道病例分析.中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志,2017,6:113-117.DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2017.02.010.

3 Ertel AE,Chang AL,Kim Y,et al.Management of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis.Curr Probl Surg,2016,53:366-395.DOI:10.1067/j.cpsurg.2016.06.006.

4 Williams MJ,Hayes P.Improving the management of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2016,10:505-515.DOI:10.1586/17474124.2016.1122523.

5 Garcia-Tsao G,Sanyal AJ,Grace ND,et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis.Hepatology,2007,46:922-938. DOI:10.1002/hep.21907.

6 Bari K,Garciatsao G.Treatment of portal hypertension. World J Gastroenterol,2012,18:1166. DOI:10.3748/wjg.v18.i11.1166.

7 Biecker E. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding: Diagnosis, prevention and management. World J Gastroenterol,2013,19:5035-5050.DOI:10.3748/wjg.v19.i31.5035.

8 Albillos A, Zamora J, Martínez J, et al. Stratifying risk in the prevention of recurrent variceal hemorrhage:Results of an individual patient meta-analysis.Hepatology,2017, 6:1219.DOI:10.1002/hep.29267.

9 揭方榮,鄭嶸炅,鄧澤潤(rùn),等.肝硬化失代償期病人食管胃底靜脈曲張破裂再出血的危險(xiǎn)因素分析.肝臟,2017, 22:729-732.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2017.08.019.

10楊花, 劉云霞, 李鵬,等. 肝硬化病人食管胃底靜脈曲張破裂早期再出血的危險(xiǎn)因素分析. 臨床肝膽病雜志, 2014，30:540-542.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2014.06.18.

11張珂,穆毅,蔣力,等.賁門(mén)周?chē)茈x斷聯(lián)合食管橫斷術(shù)治療食管曲張靜脈破裂出血的回顧性研究.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26:2331-2333.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2010.13.024.

12龍滌,閉永浩,方富義,等. 選擇性斷流術(shù)和聯(lián)合斷流術(shù)治療門(mén)脈高壓癥的臨床評(píng)價(jià). 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 28:594-596. DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2012.04.028.

13蔣力,張珂,穆毅,等.改良Sugiura手術(shù)治療門(mén)靜脈高壓癥162例療效分析.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26:1484-1486.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2010.09.005.

14李濤,楊鎮(zhèn).精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代門(mén)靜脈高壓癥新斷流術(shù)的進(jìn)展.臨床外科雜志,2017,25:30-32.DOI:10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.007.

15Parikh S, Shah R, Kapoor P. Portal vein thrombosis. J Clin Exp Hepatol,2015, 123:111-119.DOI:10.1016/j.cld.2014.09.012.

16Fujiyama S, Saitoh S, Kawamura Y, et al. Portal vein thrombosis in liver cirrhosis: incidence, management, and outcome. BMC Gastroenterol,2017,17:112.DOI:10.1186/s12876-017-0668-8.