男性更年期綜合征的臨床特點(diǎn)和重組人生長(zhǎng)激素治療劑量選擇

程晨 安芳 王靜 張晶 劉曉強(qiáng)

1.武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院干部病房，天津 300162；2.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津 300211

更年期是中年步入老年階段的過(guò)渡時(shí)期，男性性腺功能衰退，臨床稱(chēng)為男性遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）[1]。積極有效的預(yù)防措施可推遲男性更年期綜合征的發(fā)病時(shí)間、減少癥狀發(fā)生率，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）有望抑制性功能減退、改善衰老癥狀[2]。此次研究結(jié)合患者臨床特點(diǎn)探討rhGH治療效果、劑量選擇。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，于2013年1月至2016年12月就診的男性更年期綜合征患者中進(jìn)行篩選，共篩選符合伊斯坦布爾心理學(xué)系自我評(píng)分量表診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]、自愿參與此次研究簽署協(xié)議的患者124例，排除單純ED癥狀者、前列腺特異性抗原（PSA）≥3 mg/mL者以及合并惡性腫瘤、重要臟器病變、控制不佳的糖尿病/高血壓者。血清雄激素水平測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行[4]。

1.2 治療方案

使用隨機(jī)數(shù)字表法將124患者分為大劑量組、小劑量組各62例，于4周準(zhǔn)備期后予以rhGH治療，準(zhǔn)備期內(nèi)停用任何男性更年期綜合征相關(guān)藥物治療。準(zhǔn)備期結(jié)束后，均給予rhGH（瑞士Laboratoires Serono公司，注冊(cè)證號(hào)S20080036，規(guī)格4 IU:1.33 mg）肌肉注射，每次4 IU，大劑量組每周注射2次，每次間隔3～4 d，小劑量組每周注射1次[5]。兩組患者療程均為12周。

1.3 效果評(píng)價(jià)

觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)伊斯坦布爾心理學(xué)系自我評(píng)分量表評(píng)分變化，評(píng)價(jià)兩組患者治療效果[6]：治療后總積分改善≤5分為無(wú)效，改善6～10分為有效，改善＞10分為顯效，總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。此外，分別于治療前、治療4周后、治療8周后、治療12周后比較兩組患者更年期癥狀評(píng)分變化，并于治療前、治療12周后檢測(cè)其TT、PSA、空腹血糖（FPG）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）變化，探討兩種rhGH治療方案的治療效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0進(jìn)行分析，治療效果以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，癥狀評(píng)分、TT、IGF-1等計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和臨床癥狀

患者年齡46～67歲，平均（53.15±6.44）歲，95例（76.61%）合并一種或多種高血壓、糖尿病等其他慢性疾病。患者癥狀主要包括性欲減低、性活動(dòng)減少等性功能障礙；腦力下降，多愁善感或煩躁易怒等情志精神癥狀；失眠心悸和神經(jīng)質(zhì)等神經(jīng)和血管舒縮癥狀；體能和精力下降、視疲勞、性毛脫落和腹型肥胖等體能癥狀。入組時(shí)平均伊斯坦布爾心理學(xué)自我評(píng)分（25.17±7.90）分，其中101例（81.45%）體能癥狀＋血管舒縮癥狀評(píng)分異常，94例（75.81%）精神心理癥狀評(píng)分異常，108例（87.10%）性功能減退癥狀評(píng)分異常。

2.2 治療效果及不良反應(yīng)

大劑量組、小劑量組臨床總有效率分別為82.26%、79.03%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），患者更年期癥狀變化見(jiàn)表1，兩組患者治療4周后伊斯坦布爾心理學(xué)系自我評(píng)分均較治療前下降，治療4周～治療12周，患者評(píng)分總分及各項(xiàng)目評(píng)分均持續(xù)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。大劑量組3例用藥初期注射部位發(fā)生硬結(jié)、紅腫，更換注射部位后好轉(zhuǎn)，1例用藥初期餐后血糖升高約2 mmol/L，3 d后自行恢復(fù)；小劑量組4例用藥初期注射部位發(fā)生硬結(jié)、紅腫。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者治療前后伊斯坦布爾心理學(xué)系自我評(píng)分變化比較（x±s）

2.3 激素及血糖水平變化

兩組患者治療前后TT、PSA、FPG均未見(jiàn)明顯變化；治療12周后，兩組患者IGF-1均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后激素及血糖水平變化比較（x±s）

3 討論

男性的衰老始于內(nèi)分泌軸變化，包括下丘腦-垂體-睪酮軸退變所致促性腺激素分泌減少、下丘腦-垂體-腎上腺軸變化所致脫氫表雄酮減少、生長(zhǎng)激素-IGF-1軸變化所致生長(zhǎng)激素減少、TT下降等，而上述變化也被認(rèn)為是直接導(dǎo)致部分睪酮缺乏（PADAM）的主要原因[7-8]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PADAM不一定會(huì)引發(fā)更年期綜合征癥狀，而更年期綜合征的發(fā)生一定伴隨著PADAM的存在[9-10]。

內(nèi)分泌激素的變化往往伴隨著復(fù)雜的臨床癥狀變化，在本次研究中，患者癥狀以性功能減退為主，體能癥狀＋血管舒縮癥狀、精神心理癥狀評(píng)分異?；颊哒急确謩e達(dá)到81.45%、75.81%，說(shuō)明更年期綜合征對(duì)患者肌張力、運(yùn)動(dòng)能力、心理狀態(tài)的影響不容忽視。有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏體育鍛煉是影響男性更年期綜合征發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，提倡適度運(yùn)動(dòng)以防治LOH。

生長(zhǎng)激素由腺垂體內(nèi)生長(zhǎng)素細(xì)胞分泌，對(duì)機(jī)體各器官尤其是骨骼、肌肉和內(nèi)臟器官均有著重要影響[12]。近年來(lái)廣泛應(yīng)用的rhGH是通過(guò)重組DNA技術(shù)將編碼人生長(zhǎng)激素的基因?qū)氪竽c桿菌而取得的基因工程制品[13]。本研究中無(wú)論是每周給藥2次還是每周給藥1次，患者臨床總有效率均為80%左右，且治療12周后更年期癥狀變化相同，說(shuō)明不同劑量rhGH的治療效果并無(wú)明顯差別，與過(guò)往研究結(jié)果一致[14-15]。比較患者治療前后激素及血糖水平變化，除IGF-1外，患者其他指標(biāo)均未見(jiàn)明顯變化，說(shuō)明rhGH改善男性更年期患者臨床癥狀的關(guān)鍵可能在于升高IGF-1濃度。生長(zhǎng)激素主要通過(guò)IGF-1發(fā)揮作用[16]，rhGH治療男性更年期綜合征的機(jī)制可能包括促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素、改變脂蛋白分布、刺激睡眠過(guò)程中褪黑素分泌、維持淋巴細(xì)胞數(shù)量和活性、提高一氧化氮合酶活性等[17-18]。

總之，以每周給藥1次、每次給藥4 IU的rhGH肌肉注射治療，能夠在保證安全性的前提下取得良好的治療效果，監(jiān)測(cè)血清IGF-1變化有望為療效預(yù)測(cè)提供一定參考。

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