重組人生長激素治療矮小癥的不良反應(yīng)觀察

周俊 張海燕 吳麗敏

武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院兒科一病區(qū)，湖北孝感 432000

矮小癥的定義為身高低于同地區(qū)、同種族、同年齡、同性別人群平均身高兩個標準差或身高曲線的第三百分位，目前我國男性矮小癥患病率為4.87%，女性為4.19%[1]。諸多因素可引起矮小癥，較為常見的病因包括生長激素缺乏癥、特納綜合征、甲狀腺功能低下等，矮小癥所致終身身高受損不僅可影響患兒外形與肌肉力量，還可引發(fā)嚴重心理障礙，造成身心發(fā)展受限[2]。自2003年重組人生長激素被批準用于矮小癥的臨床治療以來，大量研究已證實該藥的有效性，但也有文獻指出，長期應(yīng)用重組人生長激素治療矮小癥可大幅增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[3-4]。因此，本文觀察重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥的效果，重點考察其安全性，旨在為臨床實踐中藥物不良反應(yīng)的防控提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以我院2013年8月至2015年6月收治的180例矮小癥患兒為研究對象，患兒智力發(fā)育正常，符合重組人生長激素治療適應(yīng)證[5]；排除合并惡性腫瘤、嚴重心理障礙、先天性代謝疾病者，以及既往有肢體延長術(shù)治療史者。

患兒每日睡前皮下注射重組人生長激素注射液（商品名賽增，長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字S20010032，規(guī)格4.0 IU：1.33 mg：1.0 mL），注射部位為大腿外側(cè)或臍周，每日更替注射部位，注射劑量參照相關(guān)指南，每日給藥劑量0.125～0.200 U/kg，治療期間根據(jù)患兒生長情況及生化檢測結(jié)果適時調(diào)整治療劑量[6]。合并甲狀腺功能減退者，予左旋甲狀腺素鈉片口服，待甲狀腺激素指標恢復(fù)后給予生長激素治療。治療療程均為2年，治療期間囑患兒保持充足睡眠，增加營養(yǎng)、補充鈣劑、適量運動。

1.2 觀察指標

記錄患兒治療前后各項生長指標變化、生化指標變化以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中，生長指標包括身高（Ht）、身高標準差相對數(shù)（HtSDS）、生長速率（GV）、骨齡（BA）、身高年齡（HA）、預(yù)測成年身高（PAH），并計算骨齡增加值（△BA）、身高年齡增加值（△HA）及其與實際年齡增加值（△CA）的比值[7]。；生化指標包括空腹血糖（FPG）、促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）

2 結(jié)果

2.1 基線資料

11例患兒中途退出研究或失訪，對其余169例進行統(tǒng)計分析。169例患兒中，男99例，女70例，入組年齡6～13歲，平均（8.95±2.44）歲，體質(zhì)量指數(shù)14.22～18.47 kg/m2，平均（16.56±1.94）kg/m2，入組時Tanner分期：Ⅰ期126例，Ⅱ期19例，Ⅲ期8例。

2.2 指標變化

與治療前相比，患兒治療后HtSDS降低，GV升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1，其△HA、△BA、△HA/△BA、△BA/△CA分別為（1.38±0.41）歲、（1.26±0.25）歲、（1.14±0.43）、（1.29±0.23）。

表1 患兒治療前后生長指標變化（n=169，x±s）

與治療前相比，患兒IGF-1升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），患兒治療前后FPG、TSH、FT4比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 患兒治療前后生化指標變化（n=169，x±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

患兒治療期間發(fā)生2例甲狀腺功能減退、5例空腹血糖升高、2例膝部疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.33%，其余患兒均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

作為一種人工合成的生長激素，重組人生長激素在矮小癥治療中發(fā)揮的確切作用已得到廣泛認可，其治療作用主要通過誘導(dǎo)靜止期軟骨細胞向增殖期軟骨細胞轉(zhuǎn)化而發(fā)揮[8]，得益于上述機制，患兒增殖期軟骨細胞增殖、分化增加，故可有效促進骨生長、延長骨長度[9-10]。

1985年已有國外學(xué)者首次將重組人生長激素用于矮小癥的治療[11]，但其高昂的治療費用以及漫長的治療療程，均使得這一治療方案推廣范圍受限[12]。隨著國產(chǎn)生長激素的問世與普及，我國矮小癥的治療得以飛速發(fā)展。此次研究患兒在接受為期2年的重組人生長激素治療后，其身高、生長速率以及身高年齡增加值均得到了明顯改善，且IGF-1較治療前顯著上升，說明該藥物在特發(fā)性矮小癥的治療中發(fā)揮了積極作用，與過往報道具有一致性[13-14]。

隨著重組人生長激素在矮小癥治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，有報道生長激素可引起水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓[15]，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用生長激素可能降低外周組織對胰島素的敏感性，或使原本在成人期發(fā)病的2型糖尿病提前發(fā)生。此外，亦有報道顯示，生長激素治療可使隱匿的下丘腦甲狀腺功能減低明顯化，并引發(fā)TSH、FT4下降[17]。本研究雖然患兒治療前后FPG、TSH、FT4未見明顯變化，但仍有2例患兒發(fā)生甲狀腺功能減退、5例空腹血糖升高，在一定程度上證實重組人生長激素存在安全性風(fēng)險，但全部患兒在停藥后不良反應(yīng)均可自行緩解，故重組人生長激素的應(yīng)用并不會導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。需要注意的是，已有研究證實，重組人生長激素可增加既往有腫瘤史患者新發(fā)腫瘤危險性，且其危險度高達3.1[18]，因此，對于既往有惡性腫瘤史或已確診惡性腫瘤患兒，應(yīng)謹慎用藥，盡可能選擇其他替代藥物，以降低繼發(fā)腫瘤風(fēng)險。

綜上所述，重組人生長激素治療矮小癥效果確切且整體安全性值得肯定，在明確判斷治療適應(yīng)證的前提下，嚴格按照標準劑量開展長期治療，不失為一種安全、有效的治療方式，但其遠期使用安全性仍有待觀察。

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