不同嚴(yán)重程度血友病患兒預(yù)防治療的劑量選擇

張小華 譚心海 顧遠(yuǎn)平 蘇華平 張連紅

天門市第一人民醫(yī)院兒科，湖北天門 431700

血友病A和B患者體內(nèi)分別缺乏凝血因子VIII和 IX因子，屬于性連鎖隱性遺傳性疾病，而丙型血友?。ㄟz傳性Ⅺ缺乏癥）則為常染色體隱性遺傳性疾病[1]。血友病A可引起關(guān)節(jié)、肌肉等組織自發(fā)性、反復(fù)出血，目前尚無(wú)根治性治療方法[2]。對(duì)血友病患兒進(jìn)行預(yù)防性治療[3]，幫助患兒有效控制出血，避免殘疾，讓患兒能更多地參與校園生活、更好地完成學(xué)業(yè)。

預(yù)防性治療需持續(xù)輸入凝血因子，但是重組凝血因子費(fèi)用昂貴，預(yù)防性的持續(xù)替代治療普及將給患者家庭及國(guó)家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[4]，我國(guó)僅部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)預(yù)防治療開展較好，臨床工作者一直在探索符合我國(guó)國(guó)情的中低劑量預(yù)防治療方案[5]。本研究對(duì)不同嚴(yán)重程度血友病A患兒的預(yù)防治療劑量進(jìn)行分析，完善我省單中心中劑量和小劑量預(yù)防觀察數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)及分組

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）參照診療標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為原發(fā)性血友病A；2）年齡≤18歲；3）預(yù)防治療前FVIII因子抑制物檢測(cè)陰性[7]；4）不合并其他出血性疾?。?）完成預(yù)防性治療1個(gè)療程以上；6）隨訪資料完整或可通過(guò)電話調(diào)查等方式補(bǔ)充隨訪資料。按上述標(biāo)準(zhǔn)篩選至2017年6月我院病案庫(kù)中患兒。血友病A型患兒共36例，重型12例，中型21例，輕型6例。均為男性，年齡2～14歲，中位年齡7歲。預(yù)防治療劑量選擇根據(jù)患兒家庭承受程度確定，重型標(biāo)準(zhǔn)中劑量組4例，小劑量組8例；輕型標(biāo)準(zhǔn)中劑量組4例，低劑量17例；輕型6例均為小劑量。

1.2 預(yù)防治療方法

患兒接受重組人凝血因子FVIII注射治療，中劑量組：15～25U/(kg?次)，每周2～3次 ； 低劑量組：5～15U/(kg?次)，每周2次。以3個(gè)月為1個(gè)療程，患兒持續(xù)預(yù)防治療時(shí)間6～35個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)治療前后6個(gè)月內(nèi)患兒關(guān)節(jié)出血次數(shù)，顱內(nèi)出血、腹腔出血等嚴(yán)重出血事件發(fā)生情況，根據(jù)自行設(shè)計(jì)量表進(jìn)行患兒生活質(zhì)量評(píng)估，量表指標(biāo)包括洗漱、穿衣、完成慢走課間操等一般運(yùn)動(dòng)能力。并于治療半年內(nèi)進(jìn)行凝血因子抑制物檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0進(jìn)行分析，治療前后計(jì)數(shù)資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，單側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后出血情況比較

輕中重型患兒預(yù)防治療后6個(gè)月內(nèi)關(guān)節(jié)出血次數(shù)和嚴(yán)重出血次數(shù)均低于治療前，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重型患兒中劑量組治療后出血次數(shù)低于低劑量組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中型患兒中劑量組治療后出血次數(shù)低于低劑量組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 治療前后生活質(zhì)量改善情況

輕型組全部患兒、中型及重型組大部分患兒經(jīng)預(yù)防治療后恢復(fù)穿衣及運(yùn)動(dòng)能力，生活質(zhì)量明顯改善。中劑量及低劑量組預(yù)防治療后可獨(dú)立完成人數(shù)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 預(yù)防治療前后6個(gè)月內(nèi)各組患兒出血情況比較（n）

表2 預(yù)防治療前后患兒生活指標(biāo)比較（n，%）

2.3 安全性篩查

所有患兒在完成預(yù)防治療1個(gè)以上療程后，進(jìn)行凝血Ⅷ因子抑制物測(cè)定，結(jié)果均為陰性。

3 討論

血友病A患兒可自發(fā)出血或在創(chuàng)傷后持續(xù)出血，全身各部位都可能出血，70%以上發(fā)生于膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)，反復(fù)出血導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)畸形，重者截肢成為終身殘疾[8-9]。采用重組FVIII因子和血源性FVIII因子進(jìn)行預(yù)防治療是當(dāng)前國(guó)際上推薦的血友病治療方案[10]。血友病A患者根據(jù)體重輸注，可將血漿凝血因子水平維持在1%以上。自預(yù)防治療概念提出以來(lái)，國(guó)際上出現(xiàn)了劑量、頻率不同的幾種治療方案[11]。瑞典方案劑量大，頻次高，瑞典的Nilsson等[12]對(duì)血友病A患兒采用24～ 40 IU/ KG的FVIII每周3次（即每年2000 IU KG），對(duì)血友病B患兒采用25～ 40 IU 的F IX/ KG，每周2次，在長(zhǎng)達(dá)25年的臨床研究中，觀察了60例3～32歲重型血友病患者，其中35例3～17歲患兒中有29例關(guān)節(jié)評(píng)分為0分，＞17歲患者中僅有輕微關(guān)節(jié)損傷，所有接受治療的患者均能正常生活。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案可使FVIII:C始終維持在1%以上，預(yù)防出血效果最好。但標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防費(fèi)用高，在高福利發(fā)達(dá)國(guó)家較容易應(yīng)用普及。中劑量預(yù)防治療方案為FVIII15～25U/kg，2～3次/周，根據(jù)出血情況進(jìn)行調(diào)整，顯著減少了關(guān)節(jié)和肌肉出血，也顯著降低了治療費(fèi)用[13]。

我國(guó)目前仍屬于發(fā)展中國(guó)家，血友病綜合管理水平、多級(jí)預(yù)防治療覆蓋人數(shù)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比具有明顯的差異。根據(jù)第六次全國(guó)人口普查結(jié)果估計(jì)中國(guó)大陸血友病患者有36173例[14]。血友病患者的診斷、治療費(fèi)用高昂，國(guó)內(nèi)臨床研究對(duì)于低劑量預(yù)防治療的關(guān)注更多[15]。根據(jù)FVlll:C水平世界衛(wèi)生組織將血友病A分為輕、中、重三型，輕型血友病A FVlll:C為正常水平的5%～ 40%；中型血友病A FVlll:C為正常水平的1%～5%；重型血友病A FVlll:C為正常水平的1%以下。在既往研究基礎(chǔ)上，本研究對(duì)輕中重不同嚴(yán)重程度血友病A患兒中劑量和低劑量預(yù)防治療效果進(jìn)行進(jìn)一步比較。結(jié)果顯示中劑量和低劑量預(yù)防均可減少患兒嚴(yán)重出血情況，明顯改善患兒生活質(zhì)量，不同劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重型患兒中劑量組治療后出血次數(shù)低于低劑量組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中型患兒中劑量組治療后出血次數(shù)低于低劑量組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明中小劑量可明顯減少患兒出血的發(fā)生頻率，減輕由于關(guān)節(jié)出血、肌肉損傷帶來(lái)的并發(fā)癥，但對(duì)于重型患兒應(yīng)在密切觀察監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上調(diào)整劑量，不能盲目應(yīng)用低劑量預(yù)防。

有研究指出預(yù)防治療開始實(shí)施的年齡與預(yù)防治療的結(jié)果有明顯的關(guān)系，多項(xiàng)研究表明在三歲以前實(shí)施預(yù)防治療可以避免血友病骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生，即初級(jí)預(yù)防治療可以避免血友病骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生[16]，但本研究樣本數(shù)量有限，無(wú)法根據(jù)患兒年齡進(jìn)行細(xì)分，故不同年齡不同劑量的預(yù)防治療效果仍需多中心、大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

血友病A患兒反復(fù)輸注FVlll會(huì)產(chǎn)生抗體，抑制物的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致治療效果大打折扣，甚至是治療藥物失效。不利于控制出血，加重病患經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Morado等報(bào)道，31例接受預(yù)防治療者均未產(chǎn)生抑制物，而按需治療的19例患者中有15例產(chǎn)生了抑制物[17]；而加拿大的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，采取規(guī)律預(yù)防性治療的患兒與按需治療的患兒相比，產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)減低了60%[18]。

總體而言，血友病A患兒應(yīng)及早采取預(yù)防治療措施，控制年出血次數(shù)，保持關(guān)節(jié)的正常功能，預(yù)防殘疾，幫助患兒健康成長(zhǎng)，回歸正常的家庭和社會(huì)生活。根據(jù)患兒病情程度密切監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)于重型患兒應(yīng)及時(shí)適度調(diào)整預(yù)防劑量。

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