丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對血管性癡呆患者血清氧化應(yīng)激因子的影響

張 凡 ，唐 彥 ，竇艷霞 ，馬 萍 ，紀(jì) 光

（1.河北省廊坊長征醫(yī)院，河北 廊坊 065000； 2.河北省保定市第二中心醫(yī)院，河北 保定 072750；3.河北工業(yè)大學(xué)校醫(yī)院，天津 300401）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）為老年癡呆第二大常見病因。VD患者血清中超氧化物歧化酶（SOD）水平會比正常人低，SOD是機體內(nèi)天然存在的自由基清除因子，若含量減少而不能有效清除生成的自由基時，則會破壞組織細(xì)胞化學(xué)結(jié)構(gòu)而形成不可逆的損傷。丙二醛（MDA）水平會比正常人高，是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過程中的代謝產(chǎn)物，含量與機體缺血低氧時產(chǎn)生自由基含量呈正相關(guān)，因此，體內(nèi)自由基的水平可通過MDA含量間接反映出來，抑制自由基的生成和盡快清除自由基可在一定程度上保護(hù)VD患者腦部進(jìn)一步損傷[1－2]。小血管疾病、白質(zhì)損傷、神經(jīng)遞質(zhì)改變、炎性反應(yīng)等是其主要發(fā)病機制，臨床較多使用丁苯酞和依達(dá)拉奉治療VD[3]。丁苯酞具有保護(hù)線粒體和抗氧化損傷作用，而依達(dá)拉奉保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞因脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而受損傷和使缺血神經(jīng)元的生存能力提高，為強效的羥自由基清除劑[4]。本研究中觀察了丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療VD的療效及對血清中SOD及MDA水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均在美國國家神經(jīng)病與卒中研究所國際神經(jīng)科學(xué)研究會診斷標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)學(xué)者對VD診斷的共識下診斷；學(xué)歷為小學(xué)至高中；有明確血管病史，發(fā)病3個月后逐漸出現(xiàn)癡呆癥狀；患者家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏；伴有其他精神方面疾病或其他嚴(yán)重性疾病。

病例選擇與分組：回顧性分析神經(jīng)內(nèi)科2015年2月至2016年9月收治的血管性癡呆患者86例，按給藥方式的不同，分為聯(lián)合組和單一組，各43例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝43）

1.2 方法

單一組：給予降壓、營養(yǎng)腦細(xì)胞、降糖、脫水、調(diào)脂、活血化瘀等基礎(chǔ)治療，并根據(jù)病情積極給予對癥治療；0.9%氯化鈉注射液100 mL＋依達(dá)拉奉注射液（吉林省博大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051992，規(guī)格為每支 20 mL∶30 mg）30 mg靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，2次/日。

聯(lián)合組：在單一組患者治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格為每粒 100 mg），200 mg/次，3 次/日。

兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活活動能力量表（ADL）及癡呆程度量表（CDR）評價患者認(rèn)知能力和生活能力，分?jǐn)?shù)越高，代表情況越好；治療前1 d和治療結(jié)束后1 d分別抽取靜脈血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法測定SOD及MDA水平[5]，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作；采用錐/板式測量方法測定血液流變學(xué)指標(biāo)。參照文獻(xiàn)[6]判定療效。顯效為ADL升高＞12分，MMSE和 CDR增加 ＞5分；有效為ADL升高＞8分，MMSE和 CDR增加 ＜5分；無效為ADL升高＜8分，MMSE和CDR未增加?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。聯(lián)合組出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度升高3例，輕度皮膚瘙癢1例；單一組出現(xiàn)ALT，AST輕度升高2例。聯(lián)合組與單一組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（9.30%比4.65%，P ＞ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝43]

表3 兩組患者血清SOD及MDA水平變化比較（，n＝43）

表3 兩組患者血清SOD及MDA水平變化比較（，n＝43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別SOD（U/L） MDA（mmol/L）聯(lián)合組單一組t值P值治療前87.95 ± 14.52 88.21 ± 13.96 0.085 0.932治療后107.21 ± 2.64*91.20 ± 2.27 30.153 0.000治療前8.33 ± 2.41 8.62 ± 2.87 0.507 0.613治療后5.32 ± 1.65*7.25 ± 1.75 5.262 0.000

表4 兩組患者 MMSE，CDR，ADL評分比較（X ±s，分，n＝43）

表5 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（，mPa·s，n＝43）

表5 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（，mPa·s，n＝43）

組別 全血低切黏度 全血中切黏度 全血高切黏度聯(lián)合組單一組t值P值治療前12.52 ± 0.85 12.20 ± 0.82 1.777 0.079治療后9.24 ± 0.81 11.05 ± 0.78 10.555 0.000治療前8.45 ± 0.63 8.33 ± 0.58 0.919 0.361治療后6.25 ± 0.53 7.88 ± 0.54 14.126 0.000治療前6.58 ± 0.38 6.67 ± 0.35 1.142 0.257治療后4.49 ± 0.32 5.77 ± 0.30 19.136 0.000

3 討論

認(rèn)知功能缺損、記憶力減退、執(zhí)行能力降低及注意力下降等是VD的主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的日常及社會生活[7]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后認(rèn)知能力和生活質(zhì)量較治療前均有改善，聯(lián)合組患者M(jìn)MSE和ADL評分均高于單一組，而CDR評分低于單一組，顯示依達(dá)拉奉和丁苯酞均能使缺血區(qū)腦血流量增加，改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)，從而改善患者認(rèn)知能力和生活質(zhì)量，兩者聯(lián)用效果更佳。

有2種原因?qū)е履X組織血流量下降，其中一種是腦動脈閉塞或狹窄而降低腦組織灌流量，另一種是腦組織功能興奮性降低而降低腦代謝和腦血流量[8]。大量毒性氧自由基因腦代謝降低而迅速產(chǎn)生，并快速使腦內(nèi)自由基清除酶耗竭，從而破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。目前公認(rèn)，MDA是衡量機體自由基代謝的敏感指標(biāo)，通過MDA的生成量能判斷氧自由基生成與否和脂質(zhì)過氧化程度。細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化酶是SOD，能盡快清除體內(nèi)的自由基[9]。腦部缺血缺氧時，MDA水平升高，SOD活性下降。檢測發(fā)現(xiàn)，VD患者血清MDA含量明顯升高，SOD活性降低，說明VD患者腦組織內(nèi)大量生成氧自由基和大量消耗抗氧化酶?，F(xiàn)臨床治療腦血管病廣泛使用自由基清除劑保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。丁苯酞能抑制自由基的形成，保護(hù)缺血性神經(jīng)元再受損傷，還能使腦皮質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞線粒體總SOD的活性提高[10]。而依達(dá)拉奉能以依達(dá)拉奉陰離子的形態(tài)存在體內(nèi)與腦缺血－再灌注時缺血灶內(nèi)產(chǎn)生的羥自由基等發(fā)生反應(yīng)，在清除體內(nèi)自由基的同時安全性也高，能使AD患者血清中MDA含量降低，提高SOD活性和改善患者神經(jīng)缺損功能和日常生活能力[11]，另外，其有較強的抗氧化損傷能力，能使腦細(xì)胞無氧酵解產(chǎn)生的乳酸水平降低，能顯著抑制細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而對治療AD起到積極作用。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清中SOD和MDA含量較治療前均有所改善，而聯(lián)合組SOD含量明顯高于單一組，MDA含量明顯低于單一組，與上述描述相吻合。引發(fā)VD的主要病因是缺血性腦血管病，高脂血癥和血液流變學(xué)異常是VD患者常存在的，故治療VD時主要措施之一是降低血液黏稠度及調(diào)節(jié)脂代謝紊亂。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后流變學(xué)指標(biāo)較治療前均有所改善，而聯(lián)合組全血低切、中切、高切黏度改善程度均明顯高于單一組，顯示依達(dá)拉奉在清除體內(nèi)自由基而使神經(jīng)缺損功能和生活能力提高的同時，還能改善患者血液黏稠度，而聯(lián)合丁苯酞療效更佳，因為丁苯酞能通過調(diào)節(jié)脂代謝，使得血液流變學(xué)改善、血管軟化、痙攣緩解、血液流速增快、腦血流量增加，從而促進(jìn)恢復(fù)缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞功能[12－13]。與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療血管性癡呆，療效更顯著，既能改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，還可改善患者的血液黏稠度，以及提高血清中自由基清除率和抗氧化酶的活性，值得臨床進(jìn)一步研究。

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