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    5-氟尿嘧啶/α-氰基丙烯酸酯載藥醫(yī)用膠的制備與特性研究

    2018-06-27 08:58:50柏自奎彭國富龔年華周應(yīng)山
    武漢紡織大學學報 2018年3期

    柏自奎,彭國富,龔年華,郭 強,沈 月,向 春,周應(yīng)山

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    5-氟尿嘧啶/α-氰基丙烯酸酯載藥醫(yī)用膠的制備與特性研究

    柏自奎1,2,彭國富1,龔年華1,郭 強1,沈 月1,向 春1,周應(yīng)山2

    (1. 人福醫(yī)藥集團醫(yī)療用品有限公司,湖北 武漢 430206;2.武漢紡織大學 湖北省紡織新材料及其應(yīng)用重點實驗室,湖北 武漢 430073)

    以α-氰基丙烯酸酯為載體,采用靜電噴的方法制備5-氟尿嘧啶與α-氰基丙烯酸酯的載藥微球。將制備的載藥微球分散入α-氰基丙烯酸酯中,即制備成載藥醫(yī)用膠。IR和SEM對微球及載藥醫(yī)用膠進行的結(jié)構(gòu)表征和形態(tài)觀察,紫外分光光度儀對載藥醫(yī)用膠在模擬體液中的釋藥性能進行考察,測試了載藥醫(yī)用膠的力學性能變化,結(jié)果表明,5-氟尿嘧啶和α-氰基丙烯酸酯之間有比較強的分子間作用力,微球表面呈褶皺狀,粒徑分布在0.2μm-5μm之間;載藥醫(yī)用膠具有良好的藥物控釋性能,釋藥速率隨微球加入量的增多而加快、隨模擬體液pH值的降低而減緩。摻入少量微球后,醫(yī)用膠的粘接性能會隨著加入微球量的增多而增強。

    5-氟尿嘧啶;微球;醫(yī)用膠;釋藥性能

    手術(shù)創(chuàng)面的縫合以及通過創(chuàng)面通道來促進病灶及手術(shù)面的愈合一直都是臨床上亟待解決的重大問題之一。目前,用于手術(shù)縫合功能的醫(yī)用膠已經(jīng)是廣大病友接受的手術(shù)縫合方式,具有止血快、不需要包扎、創(chuàng)面無印記的特點。而對于切除術(shù)而言,減少手術(shù)出血、防止術(shù)后病灶復(fù)發(fā)及促進創(chuàng)面愈合抑制炎癥是外科手術(shù)面臨的主要困難。手術(shù)野病灶殘留、術(shù)后增殖是術(shù)后病灶復(fù)發(fā)的主要原因,口服藥物對人體都將產(chǎn)生很大的毒副作用。目前還沒有在手術(shù)局部長期給藥來抑制術(shù)后病灶復(fù)發(fā)及促進傷口愈合的有效手段。本文針對此問題,提出醫(yī)用膠的功能化,將藥物復(fù)合于醫(yī)用膠中,通過醫(yī)用膠在手術(shù)野均勻分布、與組織細胞直接接觸并逐漸降解的特性,在病灶部位持續(xù)釋放,維持有效的藥物濃度,從而有效減少術(shù)后病灶復(fù)發(fā)并促進創(chuàng)面愈合,減少口服及注射藥物。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是臨床常用抗癌化療及抑制腫瘤細胞增殖的藥物,其在血漿中停留半衰期短且毒副作用大。近年來,通過化學修飾或?qū)?-Fu包裹于載體材料形成藥物控釋體系以減少用藥量,降低5-Fu的毒副作用,提高藥物利用率和提高藥效已成為研究熱點。

    藥物控釋體系以載藥微球形式具多,微球的形貌和功能也呈現(xiàn)出多樣性變化,微球形態(tài)包括實心[1]、中空[2]、多孔、啞鈴形、雪花形、草莓和花瓣形[3]等,其功能發(fā)展到雙親性[4,5]、光敏[6]、pH響應(yīng)性、溫敏性、磁性和生理相容性等。同時在制備方法上,已從傳統(tǒng)的乳液聚合[7]、懸浮聚合[8]、分散聚合[9],發(fā)展到無皂乳液聚合[10]、種子乳液聚合[3]、種子溶脹聚合、大分子單體參與的分散共聚合[11,12]、噴霧干燥法、熔融擠出法、液體干燥法以及自組裝[1]等新的制備方法。然而上述制備微球方法中都要用到較多的有機溶劑、表面活性劑及賦型劑等添加劑,并且不容易調(diào)節(jié)微球中藥物的含量,在臨床中主要是用于靜脈注射或口服用藥,還沒有能直接應(yīng)用于手術(shù)創(chuàng)面而又不影響醫(yī)用膠性能的載藥微球。

    本文采用醫(yī)用膠α-氰基丙烯酸酯作為藥物載體材料來制備5-Fu載藥微球,再將微球分散入醫(yī)用膠中,形成一種功能化的載藥醫(yī)用膠。因為制備過程中除需要少量酒精外,不需其它有機溶劑、表面活性劑及賦型劑等添加劑,所以微球與醫(yī)用膠結(jié)合緊密,降解速度一致,隨膠的降解緩慢釋放5-Fu,不會對創(chuàng)面產(chǎn)生新的生化刺激,微球的加入不會影響醫(yī)用膠的性能。

    1 實驗部分

    1.1 儀器和試劑

    儀器:高壓直流電源,數(shù)控超聲波清洗器,85-1型磁力攪拌器,JSM-B510LV型電子掃描顯微鏡,INSTRON-5566型萬能試樣機,沖擊試驗機,TENSOR-27 TGA-IR型紅外光譜儀(德國布魯克),TG 209F1型熱重分析儀(德國耐馳),UV-2550型紫外可見分光光度計(日本島津),恒溫烘箱,SHA-B雙功能水浴振蕩器。

    試劑:5-Fu,α-氰基丙烯酸酯,其它試劑均為國產(chǎn)分析純。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 載藥微球的制備及其形貌觀察:

    將5-Fu溶入乙醇中,磁攪拌后獲得5-Fu/乙醇溶液,再在溶液中,加入α-氰基丙烯酸酯,密封的條件下攪拌均勻,獲得5-Fu與α-氰基丙烯酸酯的復(fù)合溶液;將復(fù)合溶液吸入靜電紡用的紡絲液管中,將平底圓形玻璃容器置于磁攪拌器平臺上,在平底圓形玻璃容器內(nèi)置入導電圓環(huán)電極,導電圓環(huán)電極接地,將蒸餾水倒入平底圓形玻璃容器中,使導電圓環(huán)電極完全浸沒在蒸餾水內(nèi),將紡絲液管的噴嘴垂直置于平底圓形玻璃容器中心上方,并在紡絲液管的紡絲頭上接入高壓電源,制備載藥微球裝置示意圖如圖1。

    圖1 高壓靜電法制備載藥微球示意圖

    (1-紡絲液管, 2-紡絲針頭, 3-平底玻璃器皿, 4-接地導電圓環(huán), 5-磁攪拌子, 6-磁攪拌器)

    復(fù)合溶液噴完以后,收集落在水中的物質(zhì),經(jīng)冷凍干燥,得到的產(chǎn)物即為5-Fu/α-氰基丙烯酸酯復(fù)合微球。

    1.2.2 載藥醫(yī)用膠體外釋放實驗

    配制5-FU/模擬體液標準溶液,用紫外分光光度法繪制標準曲線。將制備的載藥微球按照微球與α-氰基丙烯酸酯質(zhì)量比為1/15、3/15、5/15、7/15的組分配制醫(yī)用膠。以脫脂紗布為膠體的載體,將相同體積的不同組分比的醫(yī)用膠均勻涂于相同面積的紗布上,制備釋放樣品。將釋放樣品分別浸在50ml模擬體液中,在37℃水浴振蕩器中做釋放實驗,于不同時間點取少量模擬體液做紫外測試,并在原溶液中加入等量的新鮮模擬體液。根據(jù)標準曲線,計算不同時間段溶液中的實際濃度,繪制5-Fu在載藥醫(yī)用膠中的累積釋藥百分率曲線。

    1.2.3 載藥醫(yī)用膠體外降解實驗

    取微球與α-氰基丙烯酸酯質(zhì)量比為3:15的等質(zhì)量的醫(yī)用膠釋放樣品6塊,分別浸在50ml模擬體液中,在37℃水浴振蕩器中做降解實驗,分別于1、8、12、16、20、25天后各取一塊樣品,清洗烘干后用電子掃描顯微鏡觀察膠體表面,分析膠體降解情況,通過對比推測載藥醫(yī)用膠的降解過程。

    1.2.4 模擬體液pH值對釋藥速率的影響

    微球與α-氰基丙烯酸酯質(zhì)量比為3:15的醫(yī)用膠釋放樣品2塊,分別浸在pH=3.9、7.4的模擬體液中,在37℃水浴振蕩器中做釋放特性測試,繪制載藥醫(yī)用膠的累積釋藥百分率曲線。

    1.2.5 載藥醫(yī)用膠粘接性能的測試

    將載藥微球分散于α-氰基丙烯酸酯,制備成載藥量不同的醫(yī)用膠,自然聚合后進行紅外光譜測試。同時對載藥量不同的醫(yī)用膠依照GB/T 7124-2008的標準制作粘接板,GB/T 21526-2008的標準對樣品板進行粘接前的表面處理,在試樣機上測試膠接板的拉伸剪切強度,沖擊強度和彎曲強度。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 微球形貌

    5-Fu載藥微球如圖2所示,微球為白色粉末狀,粒徑均勻。微球表面呈褶皺狀,形狀像一朵花,粒徑分布在0.2μm-5μm之間。這是因為復(fù)合溶液從紡絲針頭噴出到達水面過程中,溶劑酒精完全揮發(fā),5-Fu與α-氰基丙烯酸酯的復(fù)合體落入水面,由水的引發(fā)作用迅速聚合對5-Fu形成包埋作用,同時在水面上形成微小薄膜,由水面的波動形成褶皺狀微球。采用這種方法制備的5-Fu載藥微球具有以下特點:(1)微球具有較高的載藥量;(2)載藥量容易調(diào)節(jié);(3)不需要其他有機溶劑,表面活性劑及賦型劑等添加劑。

    圖2 5-FU/α-氰基丙烯酸酯載藥納米微球

    2.2 醫(yī)用膠的紅外光譜分析

    紅外吸收光譜又稱為分子振動轉(zhuǎn)動光譜,常用于分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)研究和化學組成分析。在載藥微球的研究中常用紅外吸收光譜來分析載體材料與藥物分子的相互作用。當藥物與高分子載體間發(fā)生某種作用時會導致紅外吸收峰位移或峰強度的改變。以光譜的變化來探究微球中載體材料與藥物在結(jié)構(gòu)上的變化及兩者間之間是否發(fā)生化學反應(yīng)。

    圖3 紅外光譜圖,聚α-氰基丙烯酸酯(a)、5-Fu/α-氰基丙烯酸酯載藥微球(b),5-Fu(c)

    圖4 微球與α-氰基丙烯酸酯質(zhì)量比分別5:15(a), 3:15(b),1:15(c)的醫(yī)用膠累積釋藥曲線

    由圖3(a)可以看出聚α-氰基丙烯酸酯的特征吸收峰1616cm-1、1188cm-1、1732cm-1分別為C=C伸縮振動峰,C-(C=O)-O變形振動峰,C=O伸縮振動峰;圖(c)中5-Fu的特征吸收峰878cm-1為-CF=CH-中的C-H的面外彎曲振動;1673cm-1為C=O和C=C伸縮振動的重合吸收峰;1430cm-1為-CF=CH-中的C—H的面內(nèi)彎曲振動。對比圖(b)、(c)可以看出載藥微球紅外光譜中,在1270cm-1處出現(xiàn)了5-Fu中的C-N伸縮振動紅移的吸收峰,在899cm-1處出現(xiàn)了5-Fu中的-CF=CH-中的C-H的面外彎曲振動紅移的吸收峰,這表明載藥微球中,α-氰基丙烯酸酯的存在削弱了5-Fu分子之間的作用力,使吸收峰紅移。對比圖(a)、(b)可以看出微球酯基上的羰基伸縮振動峰和甲基的彎曲振動峰相對于α-氰基丙烯酸酯有了一定的偏移;微球中甲基的伸縮振動峰偏移很小,而峰的強度變化較明顯。這些峰位和峰強度的變化都說明,在微球中5-Fu與α-氰基丙烯酸酯之間沒有發(fā)生明顯的基團反應(yīng),α-氰基丙烯酸酯的特征基團吸收峰強度減弱,這可能是因為微球中一些基團經(jīng)過纏繞而使峰強度減弱。同時,5-Fu的有此吸收峰在微球的光譜中基本消失,說明5-Fu在微球內(nèi)部分散較為均勻,沒有發(fā)生局部聚集的現(xiàn)象,5-Fu與α-氰基丙烯酸酯相容性較好。

    2.3 微球加入量對醫(yī)用膠釋藥性能的影響

    釋藥性能是評價載藥醫(yī)用膠的重要指標之一,微球加入量對載藥醫(yī)用膠釋藥性能的影響如圖4所示,從圖中可以看出在實驗前24小時,釋藥速率較快,表現(xiàn)出一定的“突釋現(xiàn)象”,持續(xù)時間相差不大,之后釋藥速率逐步趨于平緩,藥物緩慢釋放,表現(xiàn)出很好的緩釋特性。隨著微球量的增加,釋藥百分率提高。產(chǎn)生上述現(xiàn)象的主要原因,可能是載藥醫(yī)用膠的釋藥行為主要受膠體的降解和藥物在膠體中的擴散兩個因素決定[13]。我們可以將藥物釋放分為三個階段:突釋階段,擴散階段,降解階段,而后兩個階段可統(tǒng)稱為緩釋階段。

    第一階段為突釋階段,是由于部分微球裸露,嵌在微球表面的5-Fu,通過溶解或擴散作用滲透出來。加入的微球越多,裸露在膠體表面的微球就越多,5-Fu的溶解或擴散速度很快,所以隨著微球量的增加,釋藥百分率在增加。

    第二階段為擴散階段,膠體溶蝕,高分子鏈變得疏松,成為一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),部分5-Fu從水溶性孔道以擴散方式釋放。由于膠體的溶蝕速度比較慢,所以藥物釋放緩慢,曲線趨于平緩。

    第三階段為降解階段,為模擬體液進入膠體內(nèi)部,孔隙附近處的分子鏈優(yōu)先溶蝕,開始降解,降解產(chǎn)物是鏈短、相對分子質(zhì)量小且能溶于水的化合物,致使膠體內(nèi)部孔隙增多、增大,膠體的骨架結(jié)構(gòu)加速破壞,降解中伴隨著擴散,藥物進一步充分釋放,釋藥曲線斜率增大。

    從整個釋放過程看出:載藥醫(yī)用膠有明顯的藥物緩釋特性,制備微球的過程可能有少許5-Fu溶于水中,造成微球的實際載藥量要小于理論載藥量,因此計算的理論釋藥百分率要比實際數(shù)值低。

    2.4 載藥醫(yī)用膠在降解過程中的表面形貌變化

    載藥醫(yī)用膠在模擬體液中降解過程的形貌變化如圖5所示。在實驗1天和8天的樣品表面平整,比較光滑,兩者間無明顯變化,這是因為初期降解緩慢,不顯著。隨時間的延長降解量增大,膠體表面開始出現(xiàn)少許小孔,如圖5(c),小孔使內(nèi)部的5-Fu能溶解到模擬體液中,又為模擬體液滲入膠體內(nèi)部提供空間,加速膠體的降解,隨時間的進一步延長,膠體表面變得更粗糙,表面孔隙數(shù)量減少,孔徑變大,如圖5(d)、(e)、(f)顯示,藥物釋放速率也增大,與如圖4的結(jié)果一致。

    圖5 載藥醫(yī)用膠降解過程中的形貌變化

    2.5 模擬體液pH值對載藥醫(yī)用膠釋藥性能的影響

    如圖6所示,在藥物的突釋階段模擬體液pH值對其影響較小,而在緩釋階段,模擬體液pH值對釋藥性能影響較大,且在酸性條件下的釋藥百分率要比在中性條件下的釋藥百分率小。說明酸性條件下,載藥醫(yī)用膠降解速率變慢。

    圖6 模擬體液pH值為7.4(a)、3.9(b)累積釋藥曲線

    其原因可能為:一方面是膠體聚α-氰基丙烯酸酯的降解首先發(fā)生在可水解的酯基上,酯基分解成羥基和羧基是可逆反應(yīng),與中性條件相比,在酸性條件下酯基的分解更為不易;另一方面,5-Fu是一種酸性藥物,在水中的溶解度受pH值的影響比較大,在中性條件下比酸性條件下更易被電離成帶負電的離子,從膠體中擴散出來,溶解度增大[14]。

    2.6 載藥醫(yī)用膠的粘結(jié)特性

    圖7顯示了不同質(zhì)量的載藥微球加入等質(zhì)量的醫(yī)用膠中形成載藥醫(yī)用膠的粘結(jié)特性的變化曲線,結(jié)果表明隨著微球加入量的增多,膠體的沖擊強度、拉伸剪切強度、彎曲強度都逐漸增強。醫(yī)用膠粘接性能的增強可能是因為載藥微球的基體材料是聚α-氰基丙烯酸酯,醫(yī)用膠聚合前是α-氰基丙烯酸酯,當它們混合后α-氰基丙烯酸酯發(fā)生聚合反應(yīng),微球與膠體間有很強的結(jié)合力。當載藥醫(yī)用膠受到外界作用力時,微球的存在,產(chǎn)生應(yīng)力集中效應(yīng),并吸收外界的作用力,使載藥醫(yī)用膠中的裂紋擴展受阻,最終終止裂紋,不致發(fā)展成破壞性裂紋,從而達到提高醫(yī)用膠的黏結(jié)性、增強、增韌的效果。

    圖7 微球量對膠體沖擊強度(a)、拉伸剪切強度(b)、彎曲強度(c)的影響

    3 結(jié)論

    以α-氰基丙烯酸酯為載體,采用靜電噴的方法制備5-Fu與α-氰基丙烯酸酯的質(zhì)量比為1:2的載藥微球,再將制備的載藥微球分散入α-氰基丙烯酸酯中,制備成載藥醫(yī)用膠的方法是完全可行的。5-Fu和α-氰基丙烯酸酯之間有比較強的分子間作用力,微球表面呈褶皺狀,粒徑分布在0.2μm-5μm之間;載藥醫(yī)用膠具有良好的藥物控釋性能,釋藥速率隨微球加入量的增多而加快、隨模擬體液pH值的降低而減緩。載藥醫(yī)用膠的粘接性能會隨著加入微球量的增多而增強。

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    Preparation and Properties of the α-cyanoacrylate Medical Adhesive with 5-fluorouracil Composite Microspheres

    BAI Zi-kui1,2, PENG Guo-fu1, GONG Nian-hua1, GUO Qiang1,SHEN Yue1, XIANG Chun1, ZHOU Ying-shan2

    (1.Humanwell Healthcare Group Medical Supplies Co.LTD. Wuhan Hubei 430206, China;2.Key Laboratory for New Textile Materials and Applications of Hubei Province,Wuhan Textile University, Wuhan Hubei 430073, China)

    5-fluorouracil-loaded microspheres were prepared using α-cyanoacrylate as the carrier material by using the method of electrostatic spray. The medical adhesive with 5-fluorouracil was fabricated by dispersing the 5-fluorouracil-loaded microspheres into α-cyanoacrylate medical adhesive. The composite microspheres and the medical adhesive with 5-fluorouracil were characterized by Scanning Electronics Microphotograph (SEM), fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and Ultraviolet spectrophotometer. The 5-fluorouracil release kinetic was also systematically studied. The adhesive properties of the medical adhesive with 5-fluorouracil were tested. The results indicated that there are strong interactions between the 5-fluorouracil and a-cyanoacrylate in the composite microspheres with the diameter of 0.2μm-5μm. The 5-fluorouracil release rate increased with the increase of 5-fluorouracil-loaded microspheres in the medical adhesive and decreased with the decrease of simulated body fluid pH value. The adhesive property of medical adhesive with the composite microspheres increases with the increase of the composite microspheres.

    5-fluorouracil; composite microspheres; medical adhesive; release property

    柏自奎(1971-),男,副教授,博士,研究方向:功能醫(yī)用材料.

    第九批“3551光谷人才計劃”創(chuàng)新人才資助項目(2016);武漢紡織大學湖北省紡織新材料及其應(yīng)用重點實驗室開放基金項目(Fzxcl2017011).

    R979.1

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    2095-414X(2018)03-0031-06

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