去甲斑蝥素聯(lián)合傳統(tǒng)方案治療狼瘡性腎炎50例臨床評價*

陳東軍，鐔紅印，石 偉，王黎輝，賈英輝，蔣瑩輝，王 剛

（石家莊腎病醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050061）

狼瘡性腎炎是一種常見的系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)，腎臟是最常見的紅斑狼瘡受累器官[1]。60% ～80%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會出現(xiàn)狼瘡性腎炎，若無法及時控制，會迅速發(fā)展，甚至導致腎衰竭而死亡[2]。臨床治療狼瘡性腎炎主要采用激素輔以免疫抑制劑，但兩者均容易發(fā)生多種不良反應，加重病情，且還會影響其預后[3]。近年來，去甲斑蝥素作為一種新型的斑蝥素衍生物，在治療腫瘤及腎病領(lǐng)域有非常大的潛力而受到臨床關(guān)注[4]。本研究中探討了去甲斑蝥素與傳統(tǒng)方案治療狼瘡性腎炎的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡18～60歲；初發(fā)狼瘡或停止免疫抑制治療半年以上而復發(fā)；符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類診斷標準（ACR修訂）[5]；狼瘡性腎炎病理類型為Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型或Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ型；尿蛋白超過2.0 g/d；所有患者均簽署知情同意書，本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

排除標準：合并嚴重感染（入組時感染已基本控制除外）；同時出現(xiàn)狼瘡肺、狼瘡精神神經(jīng)疾病等可能危及生命的狼瘡危象；臨床表現(xiàn)為急進型腎小球腎炎，或病理診斷為新月體型腎小球腎炎，或腎組織慢性指數(shù)（CI）評分大于6分[6]；不宜應用“強的松+環(huán)磷酰胺（CTX）”作為基本免疫抑制治療方案，或需要加用其他免疫抑制劑；對去甲斑蝥素過敏或有用藥禁忌證；合并嚴重胃腸道癥狀或其他原因而不能接受口服藥物治療；嚴重精神類疾病不能配合研究。

病例選擇與分組：選取我院2016年1月至2018年1月收治的狼瘡性腎炎患者100例，隨機分成對照組和觀察組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）

1.2 方法

兩組患者均予以口服“強的松+環(huán)磷酰胺（CTX）”標準免疫抑制進行治療：強的松片（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H13020588，規(guī)格為每片5 mg）1.0 mg/（kg·d）；環(huán)磷酰胺片（珠海麗珠醫(yī)藥有限公司，國藥準字 H22022673，規(guī)格為每片 50 mg）3 mg/（kg·d），連用2周后休息1～2周，再繼續(xù)服用。觀察組患者在此基礎上聯(lián)合予以口服去甲斑蝥素片（成都制藥一廠，國藥準字 H20090923，規(guī)格為每片 15 mg），每次 15 mg，每日3次。兩組均以4周為1個療程，持續(xù)服用3個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

尿液指標：包括尿紅細胞計數(shù)、β2尿微球蛋白、尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、血尿氮素及24 h尿蛋白定量，采用全自動生化分析儀（美國阿斯諾康醫(yī)藥有限公司）測定（除NGAL外）；采用散射比濁法測定尿NGAL，試劑盒來自杭州大朗生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒的說明書步驟操作。

血液指標：采用全自動生化分析儀（美國阿斯諾康醫(yī)藥有限公司）檢測包括血肌酐、血尿素、內(nèi)生肌酐清除率、血漿白蛋白、血清三酰甘油、血清膽固醇、補體C3及補體 C4。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）疾病活動指數(shù)（SLEDAI）評分[7]：基本無活動，0～4分；輕度活動，5～9分；中度活動，10～14分；重度活動，≥15分。

臨床療效：完全緩解為尿蛋白檢測陰性次數(shù)≥3次，24 h尿蛋白定量≤0.2 g，血蛋白水平正常，且臨床癥狀完全消失；顯著緩解為24 h尿蛋白定量小于1 g次數(shù)≥3次，各項血清指標基本正常，血白蛋白水平顯著降低，臨床癥狀尖銳；部分緩解為24 h尿蛋白定量小于3.5 g次數(shù)≥3次，血蛋白未見改善，但臨床癥狀在一定程度發(fā)生改善；無效為各項檢測指標均未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)且出現(xiàn)加重。以前三者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。治療期間，對照組患者出現(xiàn)白細胞降低2例、皮疹3例、月經(jīng)紊亂2例及肝臟損傷4例，不良反應共11例，發(fā)生率為22.00%；觀察組患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂和皮疹各1例，發(fā)生率為4.00%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.162，P=0.007 ＜ 0.05）。

3 討論

目前，尚不清楚系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制，但許多研究認為，其發(fā)生及發(fā)展與患者體內(nèi)免疫異常及環(huán)境因素有關(guān)，認為由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用從而誘導患者體內(nèi)的免疫反應發(fā)生異常，促進體內(nèi)的B淋巴細胞高度活化增殖，以及促進自身的免疫抗體和復合物的產(chǎn)生，進而導致多系統(tǒng)多器官出現(xiàn)炎性反應[8-10]。

強的松用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，療效確切，環(huán)磷酰胺輔以強的松治療狼瘡性腎炎具有一定的臨床效果，但長期使用也會導致患者出現(xiàn)多種不良反應，如骨髓抑制、消化道出血及股骨頭壞死等。因此，對狼瘡性腎炎安全有效的治療方案的探討一直是臨床的重點。

表2 兩組患者尿液指標比較（±s，n=50）

表2 兩組患者尿液指標比較（±s，n=50）

指標 對照組觀察組 組間治療后比較尿紅細胞計數(shù)（×103/m3）β2尿微球蛋白（mg/L）尿 NGAL（ng/mL）24 h尿蛋白定量（g）治療前25.42 ± 2.11 4.22 ± 0.54 79.94 ± 80.23 6.43 ± 1.51治療后9.31 ± 1.42 1.83 ± 0.43 46.67 ± 19.88 1.93 ± 0.71 t值44.790 24.482 2.846 19.070 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05治療前24.43 ± 6.52 4.13 ± 0.43 80.12 ± 81.91 6.44 ± 1.82治療后5.32 ± 1.23 1.13 ± 0.31 38.88 ± 18.68 0.72 ± 1.53 t值20.366 40.018 3.471 17.011 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05 t值15.018 9.337 2.019 5.073 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05

表3 兩組患者血液指標比較（±s，n=50）

表3 兩組患者血液指標比較（±s，n=50）

指標 對照組 觀察組 組間治療后比較血肌酐（g/L）血尿素（mmol/L）內(nèi)生肌酐清除率（mL/min）血漿白蛋白（g/L）血清三酰甘油（μmol/L）血清膽固醇（mmol/L）補體 C3（g/L）補體 C4（g/L）治療前151.56 ± 12.42 11.38 ± 1.27 57.23 ± 18.21 22.53 ± 8.24 2.45 ± 1.82 5.13 ± 2.78 0.49 ± 0.21 0.52 ± 0.20治療后118.65 ± 9.85 5.56 ± 1.65 65.89 ± 20.12 33.66 ± 6.25 1.88 ± 0.86 4.19 ± 1.67 0.83 ± 0.31 0.84 ± 0.25 t值14.680 3.285-2.257-7.610 2.002-6.421-7.068 30.645 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05治療前152.33 ± 12.51 11.42 ± 1.31 59.17 ± 18.56 22.61 ± 7.79 2.41 ± 2.56 5.09 ± 2.88 0.51 ± 0.13 0.51 ± 0.21治療后90.56 ± 6.83 4.22 ± 1.26 76.45 ± 21.02 41.64 ± 6.45 1.52 ± 0.83 3.51 ± 1.52 1.22 ± 0.45 0.99 ± 0.21 t值28.010-4.357-13.305 2.338 3.436-10.718-11.429 16.571 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05 t值4.564-2.556-6.283 2.130 2.050 2.129-5.057-3.249 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05

表4 兩組患者SLEDAI評分比較（±s，分，n=50）

表4 兩組患者SLEDAI評分比較（±s，分，n=50）

組別對照組觀察組t值P治療前15.6 ± 3.6 16.2 ± 3.1-0.893＞ 0.05治療后9.8 ± 1.6 5.7 ± 2.8 8.990＜ 0.01

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=50]

與傳統(tǒng)的斑蝥素比較，去甲斑蝥素具有細胞毒作用低的特點，不會對患者的心腎系統(tǒng)造成實質(zhì)性損害，且在腎病治療領(lǐng)域潛力非常大，能對白蛋白介導的腎小管上皮細胞纖維黏連蛋白的表達進行抑制，從而緩解腎病間質(zhì)纖維化程度[11]。狼瘡性腎炎的終末期腎病的主要病理表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化，且纖維化的程度越重，腎病預后效果越差[12-13]。去甲斑蝥素具有較強的細胞毒作用、升白細胞及抗組織纖維化的特點，能降低腎病大鼠的尿蛋白排泄量，以及減少大鼠體內(nèi)腎小球內(nèi)免疫復合物的沉積，從而起到改善腎小管間質(zhì)損傷的作用，并且未發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素的骨髓抑制及肝腎毒性等不良反應[14]。去甲斑蝥素抗腎小管間質(zhì)纖維化的作用機制為抑制體內(nèi)的 NF-κB（P65）亞基的表達，NF-κB活化可誘導多種趨化因子及細胞因子的產(chǎn)生，從而導致大量的單核巨噬細胞浸潤，進而導致組織發(fā)生炎癥纖維化[15]。近年來許多研究指出，去甲斑蝥素治療風濕性免疫系統(tǒng)疾病也具有顯著的臨床效果，其具有較強的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎及多發(fā)性肌炎的治療中均有較好的臨床效果[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的尿紅細胞計數(shù)、β2尿微球蛋白、尿NGAL、血尿氮素、24 h尿蛋白定量及血肌酐、血尿素、內(nèi)生肌酐清除率、血漿白蛋白、血清三酰甘油、血清膽固醇等臨床檢驗指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組患者；觀察組患者的總有效率也顯著高于對照組，且治療期間不良反應的發(fā)生顯著少于對照組。

綜上所述，與傳統(tǒng)的免疫抑制治療方法相比，去甲斑蝥素聯(lián)合標準免疫抑制治療狼瘡性腎炎，臨床療效顯著，且不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣。

[1]陸猛桂.狼瘡性腎炎免疫抑制治療新進展[J].內(nèi)科，2014，9（3）：343-345.

[2]Liu MC，Ma XQ，Xu Y，et al.Liquid chromatography-tandem mass spectrometry evaluation of the pharmacokinetics of a diacid metabolite of norcantharidin loaded in folic acid-targeted liposomes in mice[J].Journal of Pharmaceutical&Biomedical Analysis，2016，119：76-83.

[3]Pachutastec A，Szusterciesielska A.New Norcantharidin Analogs：Synthesis and Anticancer Activity[J] .Archiv Der Pharmazie，2016，348（12）：897-907.

[4]Yang PY，Hu DN，Kao YH，et al.Norcantharidin induces apoptosis in human prostate cancer cells through both intrinsic and extrinsic pathways[J].Pharmacological Reports，2016，68（5）：874-880.

[5]董玉梅.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標準及治療研究進展[J].臨床醫(yī)藥文獻雜志（電子版），2017，4（44）：8711-8712.

[6]李 鈺，金獻冠，胡明磊，等.急性生理和慢性健康評分Ⅱ、急性腎小管壞死個體病情嚴重性指數(shù)評分在急性腎損傷中的應用價值[J].中國基層醫(yī)藥，2015（5）：685-688.

[7]王 蒙，韓迪迪，王力寧，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡兩種評分系統(tǒng)對狼瘡腎炎活動臨床評價的比較[J].中華風濕病學雜志，2016，20（6）：391-395.

[8]Kwiatkowski S，Sviripa VM，Zhang Z，et al.Synthesis of a norcantharidin-tethered guanosine：Protein phosphatase-1 inhibitors that change alternative splicing[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2016，26（3）：965-968.

[9]國春玲，王 巍，張金玲.免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的效果分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2015，36（25）：3821-3822.

[10]楊有國，韋 夙，李小芬，等.老年性狼瘡性腎炎患者采用免疫抑制劑治療的臨床效果觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2017，16（10）：997-1000.

[11]Khan IS，Odom M，Ehtesham M，et al.Intraarterial administration of norcantharidin attenuates ischemic stroke damage in rodents when given at the time of reperfusion：novel uses of endovascular capabilities[J].Journal of Neurosurgery，2016，125（1）：152.

[12]Ma J，Teng H，Wang J，et al.A highly stable norcantharidin loaded lipid microspheres：Preparation，biodistribution and targeting evaluation[J].International Journal of Pharmaceutics，2014，473（1-2）：475-484.

[13]王明莉.聯(lián)合免疫抑制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎45例臨床療效觀察[J].醫(yī)藥前沿，2014（24）：113.

[14]劉玉平，李 瑛.去甲斑蝥素抑制腎間質(zhì)纖維化的研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14（12）：1121-1123.

[15]譚志美.自制去甲斑蝥素急性毒性試驗研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2008，7（5）：94-95.

[16]Wang Z，You D，Lu M，et al.Inhibitory effect of norcantharidin on melanoma tumor growth and vasculogenic mimicry by suppressing MMP-2expression[J].OncologyLetters，2017，13（3）：1660-1664.