溫陽降濁中藥治療糖尿病腎病Meta分析*

熊曉東，陳西慧

（遼寧省沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院內分泌科，遼寧 沈陽 110101）

糖尿病腎?。―N）臨床以蛋白尿、水腫、高血壓、漸進性的腎功能損害為特征，是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)病率為20% ～40%[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學主要采取控制危險因素血糖、血壓、血脂等常規(guī)治療，聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）和安多明等治療早期DN的異常蛋白尿，DN晚期主要采用透析及腎臟移植等手段，尚無其他特效方法，是中醫(yī)學將本病歸于水腫、尿濁、虛勞等范疇，各醫(yī)家從氣血陰陽辨證論治DN，溫陽降濁中藥治療DN便是其中之一。本研究中對目前的溫陽降濁中藥治療DN的臨床研究進行了Meta分析，系統(tǒng)評價其臨床療效和安全性，為DN的治療提供有利參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT）；語種限制為中文和英文。

納入標準：研究對象符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年糖尿病診斷標準或中藥新藥臨床研究指導原則（1993年）的診斷標準；符合DN診斷標準，即糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學（1997年）的診斷標準。

干預措施：溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組對比單獨應用常規(guī)西藥組；溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組對比ACEI/ARB聯(lián)合常規(guī)西藥組。

結局指標：肌酐；尿素氮；24 h尿蛋白定量。

排除標準：未設對照組，或試驗設計組不嚴謹，統(tǒng)計方法不恰當；綜述性文件；重復發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索與資料提取

以“糖尿病腎病”“中藥治療”“糖尿病腎病”“溫陽降濁中藥”“糖尿病腎病”“真武湯”中文檢索詞，檢索中華生物文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方中華生物醫(yī)學會數(shù)字化期刊及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫；以“Diabetic nephropathy”“Traditional Chinese medicine treatment”“Diabetic nephropathy”“Warming Yang and descending turbid traditional Chinese medicine′s treatment ”“zhenwu decoction”英 文 檢 索 詞 ，檢 索 PubMed，EMBASE，Cochrance library，ISI Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間：以各數(shù)據(jù)庫建庫到2017年6月。若數(shù)據(jù)資料不全或不能獲取全文則打電話或發(fā)送郵件聯(lián)系作者。同時，輔以人工檢索正在進行的臨床試驗目錄和未發(fā)表的灰色文獻（如會議文獻、學位論文）。

參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2版推薦的質量評價標準評價納入研究的質量。所有文獻由2位研究者分別獨立進行評價，如意見不一致，通過討論解決。評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、退出或失訪。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Rev Man 5.3軟件，通過 χ2檢驗對文獻進行異質性檢驗。P＞0.05表明研究結果間無顯著性差異，采用固定效應模型；P＜0.05表明研究結果間有顯著性差異，采用隨機效應模型；發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖；采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢文獻181篇，通過閱讀文題、摘要和全文，排除不符合納入標準的文獻124篇，再排除質量較差文獻39篇，最終納入18篇RCT文獻[2-19]?；拘畔⒁姳?。

2.2 文獻方法學質量評價

共1 507例患者納入研究，18篇文獻研究均采用中文進行發(fā)表，均提及試驗中為隨機分組，但僅有7篇提及隨機分組方法，其余均不清楚。分配方案僅有文獻[19]有描述，是否使用盲法、有無失訪和退出只有文獻[19]有敘述，所有文獻基線均一致。文獻質量等級評定，其中1篇被評為A級，6篇被評為B級，其余被評為C級。

2.3 Me t a分析結果

2.3.1 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組

肌酐：文獻[4-5，7-10，12，19]報道了兩組對肌酐的影響。異質性檢驗示有統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2=93%），采用隨機效應模型分析，總體效應檢驗示有統(tǒng)計學異質性[SMD=-1.21，95%CI（-1.85，-0.57），P=0.000 2]。結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療更能降低糖尿病腎病患者的肌酐（圖1）。

尿素氮：文獻[7-10，19]報道了對尿素氮的影響。異質性檢驗示無統(tǒng)計學異質性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應模型分析，總體效應檢驗示有統(tǒng)計學異質性[SMD=-0.46，95%CI（-0.66，-0.26），P＜0.00001]。結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療更能降低糖尿病腎病患者的尿素氮（圖2）。

24 h尿蛋白定量：文獻[4，8-12，19]報道了兩組對24 h尿蛋白定量的影響。異質性檢驗示有統(tǒng)計學異質性（P ＜0.000 01，I2=97% ），采用隨機效應模型分析，總體效應檢驗示有統(tǒng)計學異質性[SMD=-2.48，95%CI（-3.65，-1.31），P ＜0.000 1]。結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療更能降低糖尿病腎病患者的24 h尿蛋白定量（圖3）。

表1 納入研究的基本信息

圖1 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組肌酐森林圖

2.3.2 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組

肌酐：文獻[14-16]報道了兩組對肌酐的影響。異質性檢驗示有統(tǒng)計學異質性（P=0.007，I2=80%），采用隨機效應模型分析，總體效應檢驗示無統(tǒng)計學異質性[SMD=-0.41，95%CI（-0.98，0.17），P=0.17]。結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥與聯(lián)合ACEI/ARB組治療DN對肌酐的影響無統(tǒng)計學意義，結果類似（圖 4）。

尿素氮：文獻[14-16]報道了兩組對尿素氮的影響。異質性檢驗示有統(tǒng)計學異質性（P=0.000 3，I2=88%），采用隨機效應模型分析，總體效應檢驗示無統(tǒng)計學異質性 [SMD=-0.65，95%CI（-1.41，0.10），P=0.09]。結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥與聯(lián)合ACEI/ARB組治療對尿素氮的影響無統(tǒng)計學差異，結果類似（圖 5）。

24 h尿蛋白定量：文獻[14-16]報道了兩組對DN 24 h尿蛋白定量的影響。異質性檢驗示無統(tǒng)計學異質性 （P=0.70，I2=0% ），采用固定效應模型分析，總體效應檢驗示有統(tǒng)計學異質性[SMD=-0.63，95%CI（-0.89，-0.38），P ＜ 0.000 01]。結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥與聯(lián)合ACEI/ARB組更能降低DN患者的24 h尿蛋白定量（圖6）。

圖2 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組尿素氮森林圖

圖3 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組24 h尿蛋白定量森林圖

圖4 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組肌酐森林圖

圖5 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組尿素氮森林圖

2.3.3 臨床療效

溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組：文獻[2-5，7-12，17，19]報道了兩組的臨床有效率。異質性檢驗示無統(tǒng)計學異質性（P=0.96，I2=0），采用固定效應模型分析，總體效應檢驗示有統(tǒng)計學異質性[OR=3.72，95%CI（2.70，5.13），P ＜ 0.000 01]。結果顯示，在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療DN的療效優(yōu)于單用西藥組（圖7）。

溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組：文獻[13-16，18]報道了兩組的臨床有效率。異質性檢驗示無統(tǒng)計學異質性（P=0.96，I2=0），采用固定效應模型分析，總體效應檢驗示有統(tǒng)計學異質性 [OR=3.74，95%CI（2.27，6.19），P ＜ 0.000 01]。結果顯示，在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療DN的療效優(yōu)于聯(lián)合ACEI/ARB組（圖8）。

2.3.4 安全性分析

共納入文獻18篇，僅有2篇文獻[4，19]提及觀察到藥品不良反應，其余16篇文獻中均未報道是否有藥品不良反應，故未能評價溫陽降濁中藥的不良反應情況。

2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚

納入文獻大多為低質量研究，無法進行敏感性分析。利用Rev Man 5.3軟件繪制漏斗圖，由圖9可見，散點分布左右對稱，提示無明顯的發(fā)表偏倚。

圖6 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組24 h尿蛋白定量森林圖

圖7 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組臨床有效率森林圖

圖8 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組臨床有效率森林圖

圖9 發(fā)表偏倚倒漏斗圖

3 討論

DN屬中醫(yī)“水腫”“眩暈”“虛勞”等范疇，古籍雖無DN病名，但有相關論述，如《雜病源流犀燭·三消源流》載：“有消渴后身腫者，有消渴面目足膝腫小便少者?！爆F(xiàn)代醫(yī)家呂仁和南征等認為，DN中醫(yī)應定名為“消渴病腎病”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸瓣枤庹?，若天與日，失其所，則折壽而不彰。”均指出了陽主陰從的關系，故溫陽降濁法理論基礎與中醫(yī)扶陽理論相一致。DN的發(fā)生，中醫(yī)認為消渴病日久損傷陽氣，水濕不化，出現(xiàn)水腫，尿濁如脂，指出其發(fā)病機制為消渴病之本在于陰虛，病情遷延，腎陰虧損，陰損及陽，終致脾腎陽虛，陽虛不能化氣利水，水濕不化，日久蘊濁成毒，復因久病入絡，絡破脂溢，臨床可見蛋白尿；絡阻水停，溺毒不能正常排泄，壅塞三焦，致使三焦氣機阻滯，濁毒排出不暢。中藥溫陽降濁標本兼顧法，溫脾腎以治其本，降濁毒以治其標。

本研究結果顯示，在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療DN的臨床有效率優(yōu)于單獨應用常規(guī)西藥及常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB類藥物。臨床安全性方面，納入的18篇文獻中僅有2篇報道了觀察到不良反應的發(fā)生，但也未提及具體的不良反應情況。其余16篇文獻中均未提及是否有藥品不良反應。溫陽降濁中藥治療DN的安全性尚不能得出確切結論。

存在的問題，本系統(tǒng)評價納入的多數(shù)研究未描述隨機分組方法，未提及分配隱藏，沒有完整的隨訪，沒有估算樣本量，從而反映出納入研究的方法學質量有待提高[20]。研究工作的質量和文章發(fā)表偏倚均會影響Meta分析的可靠性，因此，要更謹慎地對待結果。

綜上所述，溫陽降濁中藥治療DN有效，存在良好的應用前景。但由于本研究納入文獻質量的局限性，今后尚需大樣本、高質量的隨機雙盲試驗提供證據(jù)。

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