基于均勻設(shè)計(jì)的鎮(zhèn)靜催眠藥食兩用中藥復(fù)方篩選與驗(yàn)證

朱 杰 ，于立芹 ，張華南 ，董建軍 ，徐如冰 ，李 建 ，全彥濤

（1.河南省生物技術(shù)開(kāi)發(fā)中心，河南 鄭州 450002； 2.河南省植物天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，河南 鄭州 450002）

失眠通常是指患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或）睡眠質(zhì)量不滿足，并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)，中醫(yī)學(xué)稱為“不寐”“不得眠”等[1]。失眠嚴(yán)重影響身心健康、生活質(zhì)量和工作效率，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，增加代謝綜合征、肥胖及心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快及生活方式的改變，失眠日益成為突出的醫(yī)療及公共衛(wèi)生問(wèn)題。預(yù)計(jì)到2020年，全世界受失眠困擾的人群將超過(guò)7億[3]。目前，治療失眠的藥物主要為鎮(zhèn)靜催眠藥，長(zhǎng)期服用的安全性、藥物成癮性等風(fēng)險(xiǎn)較大，受到法律法規(guī)的嚴(yán)格限制。中醫(yī)治療失眠有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，效果明顯，療效確切、可靠[4]。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在長(zhǎng)期實(shí)踐中發(fā)展出多種治療失眠的中藥復(fù)方與經(jīng)典方劑，且素有藥食同源、藥補(bǔ)不如食補(bǔ)的說(shuō)法，從藥食兩用中藥中篩選具有抗失眠作用的復(fù)方，不僅符合人們?nèi)粘ｏ嬍潮＝⌒枨?，而且安全性較高，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。本研究中采用均勻設(shè)計(jì)法從治療失眠經(jīng)方中篩選防治失眠的藥食兩用中藥配方，以延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間為藥效學(xué)指標(biāo)，觀察不同藥物配比對(duì)鎮(zhèn)靜催眠作用的影響，探討藥食兩用中藥配伍及相互作用，優(yōu)化其配伍藥味及劑量水平。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物、試藥與儀器

動(dòng)物：SPF級(jí)雌性昆明種小鼠270只，4周齡，體質(zhì)量18～22 g，由湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，許可證號(hào)SCXK（湘）2016-0002。試驗(yàn)期間自由飲水和攝食，12 h晝夜節(jié)律變換，相對(duì)濕度50%～70%，溫度（23±1）℃。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)動(dòng)物的處置符合動(dòng)物倫理學(xué)原則。

試藥：百樂(lè)眠膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)為 17032841，規(guī)格為每粒 0.27 g）；戊巴比妥鈉（上海西唐生物科技有限公司，批號(hào)為20170527，純度＞99%）；炒酸棗仁為鼠李科植物酸棗 Ziziphus jujuba Mill.var.Spinosae （Bunge）Hu ex H.F.Chou的干燥成熟種子，產(chǎn)自廣西；百合為百合科植物卷丹 Lilium lancifolium Thunb，百 合 Lilium brownii F.E.Brown var.viridulum Baker或細(xì)葉百合L.pumilum DC.的干燥肉質(zhì)鱗莖，產(chǎn)自浙江；阿膠為馬科動(dòng)物驢的皮經(jīng)煎熬、濃縮而成的干燥膠塊，產(chǎn)自山東；茯苓為多孔菌科真菌 Wolfiporiacocos（Schwein.）的干燥菌核，產(chǎn)自云南；甘草為豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch.，脹果甘草 Glycyrrhiza inflate Bat.或光果甘草 Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖，產(chǎn)自內(nèi)蒙古；大棗為鼠李科植物棗 Ziziphus jujuba Mill.的干燥成熟果實(shí)，產(chǎn)自河南。以上中藥材均購(gòu)自河南省世通醫(yī)藥有限公司，經(jīng)河南省生物技術(shù)開(kāi)發(fā)中心趙天增研究員鑒定為正品，經(jīng)檢測(cè)均符合2015年版《中國(guó)藥典（一部）》相關(guān)項(xiàng)下要求。

儀器：CP224C 型電子天平（精度為 0.1 mg），STX2201型便攜式天平精度為0.1 g，均購(gòu)自?shī)W豪斯儀器＜上海＞有限公司；SB2100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛(ài)朗儀器有限公司）。

1.2 試驗(yàn)方法

組方設(shè)計(jì)：采用均勻設(shè)計(jì)法安排試驗(yàn)，選用 U*10（108）均勻設(shè)計(jì)表，以酸棗仁、百合、阿膠、茯苓、大棗、甘草6味藥材為考察因素，每味藥物設(shè)置10個(gè)劑量水平，共有10種配伍組合（見(jiàn)表1）。各藥材試驗(yàn)劑量范圍最小值均為0，表示該藥味缺失，最高值參考2015年版《中國(guó)藥典（一部）》藥材項(xiàng)下用法與用量制訂。各組合按照表1中的藥材量比例準(zhǔn)確稱量（阿膠除外），將各飲片混合，加10倍量水，煮沸1 h，過(guò)濾后濾渣加8倍量水，煮沸40 min，濾過(guò)，合并2次濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。試驗(yàn)前將提取物以適量水溶解，在不低于60℃溫度條件下按比例加入阿膠粗粉，攪拌烊化5 min，待溫度下降調(diào)整藥液體積后使用。

表1 藥食兩用中藥配伍均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)（g）

分組與給藥：將小鼠隨機(jī)分為12組，每組10只，分別為組方1組至組方10組、空白對(duì)照組、百樂(lè)眠組。組方1組至組方10組根據(jù)出膏率折算小鼠給藥劑量，分 別 為 1.26，1.63，1.89，1.49，1.16，1.19，0.99，0.66，0.84，0.66 g/kg，百樂(lè)眠組給百樂(lè)眠膠囊劑量為0.31 g/kg，空白對(duì)照組灌胃生理鹽水。各組小鼠灌胃體積均為10 mL/kg。

直接睡眠試驗(yàn)：小鼠分組與各組給藥按“分組與給藥”項(xiàng)下方法，連續(xù)灌胃15 d，觀察給藥后是否出現(xiàn)睡眠現(xiàn)象。睡眠以翻正反射消失為指標(biāo)；當(dāng)小鼠置背臥位時(shí)，能立即翻正身位；如超過(guò)30～60 s不能翻正者，即認(rèn)為翻正反射消失，進(jìn)入睡眠；翻正反射恢復(fù)即為動(dòng)物覺(jué)醒，翻正反射消失至恢復(fù)這段時(shí)間為動(dòng)物睡眠時(shí)間。記錄空白對(duì)照組與各給藥組入睡動(dòng)物數(shù)。

延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間試驗(yàn)：小鼠分組與各組給藥方法同按“分組與給藥”項(xiàng)下操作，連續(xù)灌胃15 d，給藥后30 min，各組動(dòng)物腹腔注射戊巴比妥鈉60 mg/kg，以翻正反射消失為指標(biāo)，觀察受試樣品能否縮短入睡潛伏期或延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間。以小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉時(shí)至翻正反射消失這段時(shí)間記為睡眠潛伏期，以翻正反射消失至恢復(fù)這段時(shí)間記為睡眠時(shí)間。

戊巴比妥鈉閾下劑量催眠試驗(yàn)：小鼠分組與各組給藥方法同按“分組與給藥”項(xiàng)下操作，連續(xù)灌胃15 d，給藥后30 min，各組動(dòng)物腹腔注射戊巴比妥鈉最大閾下催眠劑量40 mg/kg，記錄30 min內(nèi)入睡動(dòng)物數(shù)（翻正反射消失達(dá)1 min以上者）。

臟器指數(shù)測(cè)定：試驗(yàn)結(jié)束后處死小鼠，剝離脾臟、胸腺，準(zhǔn)確稱定質(zhì)量，計(jì)算臟器指數(shù)。臟器指數(shù)（%）=器官質(zhì)量（g）/體質(zhì)量（g）×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)后進(jìn)行比較，組間比較采用單因素方差分析（One way ANOVA）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)的配伍配比采用DPS軟件處理進(jìn)行多元回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響

試驗(yàn)開(kāi)始前及結(jié)束時(shí)對(duì)小鼠體質(zhì)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，結(jié)果見(jiàn)表2。各給藥組小鼠初始體質(zhì)量與空白對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05），即各組小鼠的初始體質(zhì)量較均衡；試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，各給藥組小鼠體質(zhì)量與空白對(duì)照組相比均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)果表明，各受試藥物對(duì)小鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)無(wú)影響。

2.2 對(duì)小鼠臟器指數(shù)的影響

由表3可知，各受試藥物給藥組小鼠脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)與空白對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05），表明各受試藥物對(duì)小鼠免疫器官無(wú)影響。

表2 各組小鼠體質(zhì)量比較（±s，g，n=20）

表2 各組小鼠體質(zhì)量比較（±s，g，n=20）

組別組方1組組方2組組方3組組方4組組方5組組方6組初始21.1 ± 2.5 21.4 ± 2.7 21.1 ± 2.7 21.2 ± 2.2 21.2 ± 2.7 21.2 ± 2.2試驗(yàn)?zāi)?8.3 ± 2.4 31.1 ± 2.1 29.6 ± 2.6 32.1 ± 4.9 31.4 ± 4.0 31.0 ± 4.1組別組方7組組方8組組方9組組方10組百樂(lè)眠組空白對(duì)照組初始21.2 ± 2.2 21.2 ± 2.7 20.9 ± 2.5 20.9 ± 2.0 21.2 ± 2.2 21.0 ± 2.5試驗(yàn)?zāi)?0.4 ± 2.9 30.4 ± 2.7 28.6 ± 4.6 28.0 ± 1.9 31.0 ± 2.7 30.2 ± 3.4

表3 各組小鼠臟器指數(shù)比較（±s，%，n=20）

表3 各組小鼠臟器指數(shù)比較（±s，%，n=20）

組別組方1組組方2組組方3組組方4組組方5組組方6組組方7組組方8組組方9組組方10組百樂(lè)眠組空白對(duì)照組胸腺指數(shù)0.26 ± 0.03 0.28 ± 0.05 0.26 ± 0.05 0.28 ± 0.07 0.28 ± 0.04 0.26 ± 0.07 0.28 ± 0.06 0.22 ± 0.04 0.25 ± 0.05 0.23 ± 0.05 0.25 ± 0.06 0.22 ± 0.05脾臟指數(shù)0.30 ± 0.05 0.30 ± 0.04 0.27 ± 0.10 0.32 ± 0.06 0.28 ± 0.10 0.26 ± 0.07 0.28 ± 0.07 0.32 ± 0.04 0.26 ± 0.08 0.31 ± 0.07 0.28 ± 0.10 0.27 ± 0.08

2.3 對(duì)小鼠的直接睡眠作用的觀察結(jié)果

小鼠給予受試藥物后，觀察60 min內(nèi)小鼠活動(dòng)情況，各給藥組與空白對(duì)照組小鼠均無(wú)睡眠現(xiàn)象發(fā)生，活動(dòng)正常，表明各受試藥物及百樂(lè)眠膠囊均無(wú)直接睡眠作用。

2.4 對(duì)延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間的影響

由表4可知，除組方2組外，其他各受試藥物給藥組及百樂(lè)眠組小鼠睡眠潛伏期顯著縮短（P＜0.05），其中組方3組與組方10組小鼠睡眠潛伏期較百樂(lè)眠組顯著縮短（P=0.035，0.029）。與空白對(duì)照組相比，組方2組、組方 5組小鼠睡眠時(shí)間顯著縮短（P=0.001，0.039），表明這兩組藥物配比對(duì)睡眠產(chǎn)生了抑制作用；組方8組、組方9組與組方10組小鼠睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），提示其有顯著促進(jìn)睡眠的作用。

2.5 對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量催眠效果的影響

各受試藥物對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量催眠效果的影響見(jiàn)表5?？梢?jiàn)，除組方2組、組方4組、組方7組外，其他各受試給藥組均可增加閾下催眠劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠只數(shù)，表明酸棗仁、百合、阿膠、茯苓、甘草、大棗在一定比例配伍時(shí)與戊巴比妥鈉可能產(chǎn)生了協(xié)同作用。

2.6 多元回歸處理

將睡眠時(shí)間進(jìn)行DPS軟件處理，經(jīng)多元回歸，得回歸 方程 Y=1 210-19.37X2+67.52X1X1-21.77X1X3-16.95 X1X5-12.89 X2X5-3.694 X3X4-2.980 X4X5+24.49X5X6，r=1.000 0，F(xiàn)=62 499.906 3，回歸顯著性檢驗(yàn)（P=0.003 1）。說(shuō)明該方程能較好地?cái)M合各藥材對(duì)睡眠時(shí)間產(chǎn)生的影響，提示酸棗仁、甘草、大棗配伍具有延長(zhǎng)睡眠時(shí)間的作用，其中酸棗仁作用最強(qiáng)。優(yōu)化組方結(jié)果：酸棗仁 9.0 g，百合 4.9 g，茯苓3.5 g，大棗2.4 g，甘草 0.18 g。即酸棗仁、百合、茯苓、大棗、甘草的最佳配比為 50 ∶27 ∶19 ∶13 ∶1，生藥劑量為 0.87 g/kg。

表4 各組小鼠延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間的比較（±s，min，n=10）

表4 各組小鼠延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間的比較（±s，min，n=10）

注：與空白對(duì)照組比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與百樂(lè)眠組比較，▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01。

組別組方1組組方2組組方3組組方4組組方5組組方6組組方7組組方8組組方9組組方10組百樂(lè)眠組空白對(duì)照組睡眠潛伏期3.87 ± 0.88**4.37 ± 0.91 3.33 ± 0.77**▲3.39 ± 0.72**3.99 ± 0.45*4.12 ± 0.73*3.72 ± 0.37**3.51 ± 0.58**3.42 ± 0.60**3.31 ± 0.56**▲4.10 ± 0.71*4.84 ± 0.75▲睡眠時(shí)間49.94 ±10.79 22.79 ±9.10**▲▲38.24 ±11.07▲▲32.66 ±6.15▲▲30.44 ±16.00*▲▲40.34 ±16.11▲▲38.54 ±13.90▲▲71.10 ±11.65**58.09 ±7.92*70.20 ±14.61**61.92 ±10.84**43.18 ±11.77▲▲

表5 各組小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量催眠效果的比較（n=10）

2.7 優(yōu)化組方驗(yàn)證

由表6可知，優(yōu)化組方組按1.2項(xiàng)下“延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間試驗(yàn)”相關(guān)操作，連續(xù)灌胃15 d后，平均延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間顯著高于空白對(duì)照組與百樂(lè)眠組（P=0.000），表明其具有鎮(zhèn)靜催眠作用，且藥效顯著優(yōu)于百樂(lè)眠膠囊。

3 討論

中醫(yī)對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，有著數(shù)千年的治療經(jīng)驗(yàn)，臨床療效也得到了廣泛肯定。本研究中所篩選的藥食兩用藥材主要來(lái)源于4個(gè)經(jīng)典方劑，分別為酸棗仁湯、黃連阿膠湯、百合地黃湯與甘麥大棗湯，均出自張仲景《傷寒雜病論》，經(jīng)方常聯(lián)合應(yīng)用于失眠的臨床治療[5-7]。酸棗仁湯為治療虛勞心煩失眠的經(jīng)典方劑，方中酸棗仁養(yǎng)心陰、益肝血，有安神之效，為養(yǎng)心安神之要藥，常用于心血虧虛、心失所養(yǎng)、神不守舍之失眠，在臨床失眠病方劑中使用頻率最高[8]，后世醫(yī)家也在酸棗仁湯基礎(chǔ)上化裁治療各種失眠常見(jiàn)證候類型。甘麥大棗湯屬滋養(yǎng)安神劑，用于治療陰血不足之失眠不安，其重用小麥補(bǔ)心養(yǎng)肝，除煩安神，配甘草、大棗益氣和中，潤(rùn)燥緩急。黃連阿膠湯和百合地黃湯滋陰清熱，主治陰虛內(nèi)熱導(dǎo)致的失眠。

表6 3組小鼠延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間比較（±s，min，n=10）

表6 3組小鼠延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間比較（±s，min，n=10）

注：與空白對(duì)照組比較，*P＜0.01。

組別空白對(duì)照組百樂(lè)眠組優(yōu)化組方組睡眠潛伏期4.66 ± 0.44 3.74 ± 0.19*3.57 ± 0.51*睡眠時(shí)間33.41 ± 3.40 70.62 ± 10.4*106.0 ± 8.65*

百樂(lè)眠膠囊能有效改善失眠狀況，緩解焦慮癥狀，無(wú)耐藥性與藥物成癮性[9]，故本研究中選擇百樂(lè)眠膠囊作為陽(yáng)性對(duì)照。本研究結(jié)果表明，酸棗仁用量與睡眠時(shí)間呈正相關(guān)，百合對(duì)睡眠時(shí)間呈負(fù)向作用，酸棗仁、阿膠，酸棗仁、甘草，百合、甘草，阿膠、茯苓配伍，具有拮抗作用，大棗、甘草配伍具有協(xié)同增效作用，酸棗仁、百合、茯苓、甘草、大棗是本研究中抗失眠的最佳配伍組方，驗(yàn)證試驗(yàn)提示，篩選得到的最佳配伍組方合理，具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，酸棗仁中以皂苷、黃酮類化合物為主要活性物質(zhì)，具有鎮(zhèn)靜催眠作用[10]。其作用機(jī)制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)爆發(fā)式放電及維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的興奮與抑制平衡有關(guān)[11]。酸棗仁湯中分別去掉川芎、知母和甘草后可顯著減少小鼠自發(fā)活動(dòng)[12]，推測(cè)原方中川芎、知母和甘草無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用，而起到鎮(zhèn)靜作用的是酸棗仁和茯苓。百合既是食品又是藥品，可養(yǎng)陰潤(rùn)肺止咳、清心安神。現(xiàn)代藥理研究表明，百合水提取液可顯著縮短小鼠入睡時(shí)間[13]，且百合皂苷可顯著延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間[14]，因此具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，但本研究結(jié)果未顯示百合與其他藥材配伍對(duì)睡眠有顯著促進(jìn)作用。甘草、大棗為張仲景使用頻率極高的藥對(duì)，在經(jīng)方配伍中具有化陽(yáng)助氣、解毒和藥、緩肝之急的功效[15]。甘麥大棗湯能延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)間，顯著抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)[16-17]，具有鎮(zhèn)靜催眠作用，推測(cè)大棗、甘草配伍對(duì)睡眠有促進(jìn)作用。

綜上所述，本研究中通過(guò)均勻設(shè)計(jì)法篩選出了具有鎮(zhèn)靜催眠作用的藥食兩用中藥配方，且其鎮(zhèn)靜催眠作用優(yōu)于百樂(lè)眠膠囊，但其鎮(zhèn)靜催眠的機(jī)制和配伍機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。隨著人們健康保健意識(shí)的增強(qiáng)、非感染性慢性疾病的增長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用的日益攀升，將“疾病的防治重心前移”已成為政府和業(yè)界的共識(shí)[18]?！爸挝床　彼枷胧侵嗅t(yī)理論的重要組成部分，也是非常具有中醫(yī)特色的疾病預(yù)防理論，采用藥食兩用中藥治療失眠對(duì)于預(yù)防疾病進(jìn)展及其他疾病具有重要意義。

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