2型糖尿病患者外周血液指標(biāo)的變化及其與頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性

趙梁燕，高倩，陳將南，陶學(xué)芳，潘曄

(浙江紹興市立醫(yī)院,a 呼吸感染科,b 內(nèi)分泌科,c 檢驗(yàn)科,312000)

·論著·

2型糖尿病患者外周血液指標(biāo)的變化及其與頸動(dòng)脈硬化的相關(guān)性

趙梁燕a，高倩b，陳將南c，陶學(xué)芳a，潘曄b

(浙江紹興市立醫(yī)院,a 呼吸感染科,b 內(nèi)分泌科,c 檢驗(yàn)科,312000)

[摘要]目的探討2型糖尿病(T2DM)患者外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)、血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)的變化及與患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。方法選取確診的單純T2DM患者60例(T2DM組)、60例T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者(CAS組)、60例健康對(duì)象(對(duì)照組)，檢測(cè)并比較三組研究對(duì)象的NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4。結(jié)果CAS組患者的RBP4、sdLDL測(cè)定值顯著的高于T2DM組、對(duì)照組(均P<0.05)，CAS組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于T2DM組、對(duì)照組(均P<0.05)；T2DM組患者的RBP4、sdLDL測(cè)定值顯著的高于對(duì)照組(均P<0.05)，T2DM組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于T2DM組、對(duì)照組(均P<0.05)；CAS組患者的RBP4、sdLDL測(cè)定值與內(nèi)膜中層厚度(IMT)呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，CAS組患者的ANGPTL4測(cè)定值與IMT呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，CAS組患者的NRL測(cè)定值與IMT無(wú)明顯的相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。結(jié)論2型糖尿病患者血清RBP4、sdLDL、ANGPTL4水平變化與其IMT增厚有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病,2型；頸動(dòng)脈疾?。活i動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度；視黃醇結(jié)合蛋白質(zhì)類

2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生能夠增加血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[1]。流行病學(xué)研究顯示，每10萬(wàn)人中，T2DM合并頸部血管粥樣硬化的發(fā)生為223～443人[2]。

臨床上不同的因素均可能影響到動(dòng)脈血管壁的病變，增加內(nèi)膜下脂質(zhì)的沉積及泡沫細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)粥樣斑塊的形成。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)能夠反映局部炎性反應(yīng)，NLR的表達(dá)波動(dòng)能夠影響局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及炎性因子的浸潤(rùn)過(guò)程[3]；血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)的表達(dá)能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受白細(xì)胞介素6(IL-6)或者腫瘤壞死因子α的浸潤(rùn)[4]；血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)能夠影響局部氧化應(yīng)激過(guò)程，促進(jìn)過(guò)氧化物對(duì)于血管內(nèi)皮的毒性作用[5]；小而密低密度脂蛋白(sdLDL)的表達(dá)濃度的提升，能夠促進(jìn)泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮下的沉積[6]。為了進(jìn)一步揭示T2DM患者外周血NLR、血清RBP4、sdLDL及ANGPTL4的變化及與頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系，從而為臨床上預(yù)防T2DM發(fā)生頸部血管的粥樣硬化提供參考，本次研究選取我院T2DM合并或者未合并有頸部血管粥樣硬化的病例，探討了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)及其與血管病變的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年4月至2017年5月在我院確診的單純T2DM患者60例(T2DM組)、60例T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者(CAS組)，同時(shí)選取60例健康對(duì)象(對(duì)照組)。

T2DM組：男36例，女24例；年齡范圍45～79歲，年齡(65.4±10.2)歲；體質(zhì)指數(shù)范圍(BMI)(22.8±1.9)kg/m2。CAS組：男32例，女28例；年齡范圍48～79歲，年齡(67.0±9.4)歲；BMI(22.5±2.2)kg/m2。對(duì)照組：男35例，女25例；年齡范圍45～79歲，年齡(64.3±9.7)歲；BMI(22.5±2.3)kg/m2。三組研究對(duì)象的年齡、性別、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病患者的的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖值≥11.1 mmol/L；上述3點(diǎn)任何1點(diǎn)滿足即可診斷；(2)頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷依據(jù)彩色多普勒超聲診斷結(jié)果；(3)患者年齡19～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤患者；(2)精神疾病、認(rèn)知功能障礙；(3)近3個(gè)月具有腦血管病史；(4)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的患者；(5)伴有感染性疾??；(6)伴有肝腎功能障礙。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)方法 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，檢測(cè)儀器為MAGLUMI化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、胰島素抵抗相關(guān)人血漿低密度脂蛋白(sdLDL)、血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.4 彩色多普勒超聲檢測(cè) 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的IU-900系列超聲診斷儀器進(jìn)行診斷，檢查者取仰臥位，充分暴露頸部，超聲探頭頻率設(shè)置為4.5～5.5 MHz。檢查者頭仰向另一側(cè)，探頭從頸部根部開(kāi)始探討頸動(dòng)脈主干，并向上移行觀察頸動(dòng)脈膨大以及分支處，典型的動(dòng)脈外膜、肌層、內(nèi)膜呈現(xiàn)出明顯的兩亮一暗的表現(xiàn)，在頸動(dòng)脈膨大處內(nèi)1 cm以內(nèi)檢測(cè)內(nèi)膜內(nèi)層至中膜外層的厚度，重復(fù)檢測(cè)2次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對(duì)象的血脂指標(biāo)比較 CAS組患者的血清TG、TC、LDL-C顯著的高于T2DM組、對(duì)照組，均P<0.05；CAS組患者的血清HDL-C顯著低于T2DM組、對(duì)照組，均P<0.05。見(jiàn)表1。

表1 三組研究對(duì)象的血脂指標(biāo)比較

注：T2DM組為單純2型糖尿病組；CAS組為T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化；TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇;與健康對(duì)照組比較，aP<0.05；與T2DM組比較，bP<0.05；下表同

2.2 三組研究對(duì)象的NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4測(cè)定值比較 CAS組患者的RBP4、sdLDL測(cè)定值顯著的高于T2DM組、對(duì)照組，均P<0.05，CAS組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于T2DM組、對(duì)照組，均P<0.05；T2DM組患者的RBP4、sdLDL測(cè)定值顯著的高于對(duì)照組，均P<0.05；T2DM組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于對(duì)照組，均P<0.05。見(jiàn)表2。

表2 三組研究對(duì)象的NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4測(cè)定值比較

注：NLR為外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，RBP4為血清視黃醇結(jié)合蛋白4、sdLDL為胰島素抵抗相關(guān)人血漿低密度脂蛋白，ANGPTL4為血管生成素樣蛋白4，下表同

2.3 相關(guān)性分析 CAS組患者的RBP4、sdLDL測(cè)定值與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，CAS組患者的ANGPTL4測(cè)定值與IMT呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，CAS組患者的NRL測(cè)定值與IMT無(wú)明顯的相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者四個(gè)檢測(cè)指標(biāo)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性(n=60)

3 討論

T2DM合并頸部動(dòng)脈粥樣硬化的形成，能夠增加腦血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期的流行病學(xué)隨訪研究顯示，現(xiàn)階段臨床上T2DM合并頸部血管粥樣硬化的患者病死率可為3.5%以上，同時(shí)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥或者致殘率等均可為5.5%以上[7-8]。本次研究的現(xiàn)實(shí)意義在于：(1)能夠?yàn)門2DM合并頸部血管粥樣硬化的預(yù)防提供依據(jù)；(2)能夠?yàn)門2DM合并頸部血管粥樣硬化的治療提供隨訪參考指標(biāo)。

RBP4能夠通過(guò)對(duì)于血管內(nèi)皮局部纖維化的促進(jìn)作用，增加內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞的痙攣，從而影響間質(zhì)細(xì)胞的代償性增生，導(dǎo)致頸部血管脆性的改變。RBP4能夠誘導(dǎo)下游單核細(xì)胞或者嗜酸性粒細(xì)胞的富集，增加炎性細(xì)胞對(duì)于頸部血管內(nèi)皮的浸潤(rùn)，增加患者的血管的病變風(fēng)險(xiǎn)[5]；sdLDL對(duì)于脂質(zhì)代謝的影響，能夠?qū)е骂i部血管內(nèi)皮的泡沫細(xì)胞的沉積，導(dǎo)致粥樣斑塊面積的增加及血管脆性的改變[9]；NLR是新型的炎性因子指標(biāo)，NLR的波動(dòng)能夠影響到局部中性粒細(xì)胞的活性，導(dǎo)致下游炎癥信號(hào)通路的改變進(jìn)而影響到局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)特征[10]；ANGPTL4對(duì)于局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，主要在于其對(duì)于單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的拮抗作用，降低了炎性細(xì)胞的富集過(guò)程，提高了還原性谷胱甘肽芳基轉(zhuǎn)移酶的活性，保護(hù)了氧化應(yīng)激過(guò)程[11]。部分研究重點(diǎn)探討了NLR或者RBP4在T2DM合并頸部血管粥樣硬化中的表達(dá)情況，認(rèn)為RBP4等的表達(dá)與血管粥樣硬化、腦栓塞等密切相關(guān)，但對(duì)于ANGPTL4等的分析探討不足。

本研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM合并頸部血管病變的人群中，TG、TC、LDL-C等指標(biāo)的上升較為明顯，而保護(hù)性脂蛋白指標(biāo)如HDL-C的下降較為明顯，這些均提示了血脂代謝紊亂在頸部血管粥樣硬化過(guò)程中的作用。在T2DM患者中，NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4的表達(dá)差異較為明顯，其中NLR、ANGPTL4的表達(dá)濃度明顯下降，低于正常對(duì)照人群，同時(shí)在T2DM合并有頸部血管粥樣硬化的人群中，NLR、ANGPTL4的下降更為明顯，提示了NLR、ANGPTL4可能在T2DM患者頸部血管病變的過(guò)程中保護(hù)性作用逐漸降低，而在正常人群、T2DM和T2DM合并有頸部血管粥樣硬化的人群中，RBP4、sdLDL等指標(biāo)的表達(dá)趨勢(shì)逐漸上升，這些均提示了NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4等對(duì)于頸部血管病變的影響，從機(jī)制上考慮相關(guān)指標(biāo)對(duì)于頸部血管粥樣硬化發(fā)生的影響主要與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[12-13]：(1)RBP4的表達(dá)濃度的上升，增加了單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞對(duì)于頸部血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜完整性的破壞，增加了間質(zhì)成分中成纖維成分的代償性增生；(2)sdLDL能夠促進(jìn)LDL-C對(duì)于血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)了頸部血管膠原纖維的暴露，增加了血小板性血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)；(3)ANGPTL4的表達(dá)下降，導(dǎo)致其對(duì)于頸部血管痙攣的調(diào)控作用下降，頸部血管的持續(xù)性痙攣表現(xiàn)更為明顯，血管內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致的血管狹窄、閉塞等風(fēng)險(xiǎn)也明顯上升。楊庭顯等[14]研究者在探討T2DM合并頸部血管粥樣硬化的病因過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，sdLDL的上升幅度可達(dá)25%，同時(shí)sdLDL等能夠增加頸部血管粥樣斑塊的脫落風(fēng)險(xiǎn)，增加頸部血管的脆性和阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)關(guān)系分析可見(jiàn)，RBP4、sdLDL及ANGPTL4與頸動(dòng)脈IMT密切相關(guān)，進(jìn)一步提示了RBP4、sdLDL及ANGPTL4等與頸部血管病變的因果關(guān)系。

綜上所述，T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4水平發(fā)生顯著改變，并且RBP4、sdLDL、ANGPTL4水平變化與IMT增大具有相關(guān)性。

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ChangesinperipheralbloodNLR,serumRBP4,sdLDLandANGPTL4inpatientswithT2DMandtherelationshipwithcarotidatherosclerosis

ZhaoLiangyan*,GaoQian,ChenJiangnan,TaoXuefang,PanYe

(*DepartmentofRespiratoryInfection，ShaoxingMunicipalHospital，Shaoxing312000，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the relationship between peripheral blood leukocytes,lymphocyte ratio (NLR),serum retinol binding protein 4 (RBP4),small and dense low density lipoprotein (sdLDL),angiopoietin like protein 4 (ANGPTL4) and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsSixty T2DM patients,60 T2DM patients with carotid atherosclerosis and 60 healthy subjects were selected as T2DM group,CAS group and control group.The NLR,RBP4,sdLDL,ANGPTL4 of three group were detected and compared.ResultsThe RBP4 and sdLDL of CAS group was significant higher than that of T2DM group and control group (P<0.05),but ANGPTL4 and NLR were significantly lower than T2DM group and the control group (P<0.05).The RBP4,sdLDL of T2DM group were significantly higher than the control group (P<0.05),but the ANGPTL4 and NLR were significantly lower than the control group (P<0.05).The RBP4,sdLDL were significantly and positively correlated with the IMT (P<0.05) in CAS group,but the ANGPTL4 wassignificant negative correlated with IMT (P<0.05).ConclusionThe blood NLR,RBP4,sdLDL and ANGPTL4 in T2DM patients with carotid atherosclerosis change significantly,and the RBP4,sdLDL and ANGPTL4 had correlation with IMT.

[Keywords]Diabetes mellitus,type 2；Carotid artery diseases；Carotid intima-media thickness；Retinol-binding proteins

中圖分類號(hào)：R587.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.020

作者簡(jiǎn)介：趙梁燕，主管護(hù)師，Email:358364887@qq.com

2018-03-14)