烏司他丁對(duì)老年體外循環(huán)心臟手術(shù)患者腎功能的影響

巴 雪

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110004)

有報(bào)道顯示，術(shù)后腎衰竭患者占體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的2%左右，而其死亡率高達(dá)80%〔1〕。老年患者因其應(yīng)激能力較差，且肝腎功能儲(chǔ)備不足，在體外循環(huán)心臟手術(shù)后出現(xiàn)腎衰竭的可能性大大增加〔2〕。烏司他丁是一種具有抑制心肌抑制因子產(chǎn)生、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放等作用的人尿提取精制的糖蛋白〔3〕。有文獻(xiàn)證實(shí)〔4〕，烏司他丁能通過降低激肽釋放酶及纖溶酶等酶的活性，達(dá)到抑制炎癥介質(zhì)釋放的效果，從而起到保護(hù)組織器官功能的作用。然而，目前有關(guān)如何保護(hù)老年體外循環(huán)心臟手術(shù)患者腎功能的相關(guān)報(bào)道較少。本研究旨在觀察烏司他丁對(duì)老年體外循環(huán)心臟手術(shù)后患者腎功能的影響，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年3月至2016年12月在盛京醫(yī)院擇期行全麻體外循環(huán)心臟手術(shù)的老年患者42例，所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)；②近期1個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素；排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病者；②排除凝血功能、肝腎功能異常者。按照是否使用烏司他丁分為未使用組和使用組，每組21例。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表1)。具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法 對(duì)所有患者采用氣管插管靜脈吸入復(fù)合全身麻醉，麻醉藥物為咪達(dá)唑侖、萬可松和芬太尼，吸入麻醉藥物為異氟烷。采用StockertⅡ型非搏動(dòng)灌注滾壓泵作為體外循環(huán)裝置血泵，采用Terumo308型膜式氧合器作為氧合器。未使用組采用常規(guī)體外循環(huán)器官功能保護(hù)方法：在體外循環(huán)預(yù)充液中加入200萬U抑肽酶隨機(jī)轉(zhuǎn)入體內(nèi)。在未使用組的基礎(chǔ)上，使用組在全麻誘導(dǎo)后至體外循環(huán)前給予30萬U烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990134)靜脈滴注，另在體外循環(huán)預(yù)充液中加入30萬U烏司他丁隨機(jī)轉(zhuǎn)入體內(nèi)。

表1 兩組患者的臨床一般資料對(duì)比

1.3觀察指標(biāo) 所有患者術(shù)前和術(shù)后1 d、3 d、7 d采集空腹外周靜脈血5ml和留取新鮮晨尿5 ml，血樣本常規(guī)離心取上清液，測(cè)定血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、血清β2-微球蛋白(MG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、尿中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿β2-MG，其中血清BUN、血清Cr采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，血清β2-MG、尿RBP、尿β2-MG含量采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，尿NAG采用硝基酶比色法測(cè)定。記錄兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清BUN、Cr比較 術(shù)前、術(shù)后7 d，兩組的BUN、Cr比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與術(shù)前對(duì)比，未使用組術(shù)后1 d、3 d血清的BUN、Cr均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P<0.05)，使用組僅僅術(shù)后1 d血清的BUN、Cr呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P<0.05)。與未使用組對(duì)比，使用組術(shù)后1 d、3 d血清的BUN、Cr均明顯低于未使用組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組血清和尿β2-MG比較 術(shù)前，兩組的血清和尿β2-MG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與術(shù)前對(duì)比，未使用組術(shù)后1 d、3 d血清β2-MG及術(shù)后1 d、3 d、7 d尿β2-MG均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P<0.05)，使用組術(shù)后3 d血清β2-MG和術(shù)后1 d尿β2-MG呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P<0.05)。與未使用組對(duì)比，使用組術(shù)后3 d血清β2-MG明顯低于未使用組，術(shù)后1 d、3 d、7 d尿β2-MG均明顯低于未使用組(P<0.05)。見表3。

2.3兩組尿RBP、NAG比較 術(shù)前，兩組的尿RBP、NAG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與術(shù)前對(duì)比，未使用組術(shù)后1 d、3 d、7 d尿RBP、NAG均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P<0.05)，使用組術(shù)后1 d、3 d尿RBP呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，術(shù)后3 d、7 d尿NAG呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P<0.05)。與未使用組對(duì)比，使用組術(shù)后1 d、3 d、7 d尿RBP、NAG均明顯低于未使用組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組血清BUN、Cr比較

與術(shù)前對(duì)比：1)P<0.05；與未使用組對(duì)比：2)P<0.05；下表同

表3 兩組血清和尿β2-MG比較

表4 兩組尿RBP、NAG比較

2.4藥物相關(guān)不良反應(yīng) 未使用組1例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐，2例出現(xiàn)發(fā)熱、搔癢、蕁麻疹癥狀，未發(fā)生支氣管痙攣、胃腸道不適、皮疹、心動(dòng)過速及凝血機(jī)制障礙等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%(3/21)。使用組2例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)惡心及嘔吐，1例皮膚發(fā)紅、瘙癢感，未出現(xiàn)血管疼痛、皮疹及藥物過敏，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.05%(4/21)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腎衰竭是體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生的主要原因包括腎皮質(zhì)、腎小管功能障礙以及術(shù)中和術(shù)后灌注不足或不良所導(dǎo)致的缺血等。同時(shí)，體外循環(huán)機(jī)對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)械破壞形成游離血紅蛋白、細(xì)胞碎片等對(duì)腎小管的堵塞也會(huì)使得腎功能障礙加重〔5〕。目前認(rèn)為，缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制主要包括能量代謝障礙、內(nèi)皮素、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象等〔6〕。從某種意義上來講，體外循環(huán)是人工休克狀態(tài)，可以引起腎臟發(fā)生缺血-再灌注損傷，引起腎功能受損〔7〕。體外循環(huán)心臟手術(shù)的老年患者，術(shù)后腎功能衰竭的發(fā)生率更高，嚴(yán)重影響了手術(shù)效果及患者的術(shù)后生活質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致患者死亡。

在體外循環(huán)的過程中，主要通過兩種方式保護(hù)腎功能，從而降低腎功能損傷程度。①采用搏動(dòng)性灌注泵，模擬機(jī)體生理性狀態(tài)的動(dòng)脈灌注壓〔8〕；②采用藥物性治療(包括腎上腺皮質(zhì)激素、蛋白酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑等)，防止體外循環(huán)后的腎功能損害，其主要是通過清除氧自由基、抑制蛋白酶活性、抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)等，對(duì)腎組織形成保護(hù)〔9,10〕。在體外循環(huán)過程中，腎功能出現(xiàn)下降，一般隨著術(shù)后心臟功能的恢復(fù)而慢慢恢復(fù)正常，但是，如果術(shù)前就存在腎功能異常，術(shù)后并發(fā)癥、患者年齡偏大、體外循環(huán)時(shí)間過長等因素，極易容易誘發(fā)急性腎衰竭〔11〕。體外循環(huán)后的急性腎衰竭，主要是由長時(shí)間的灌注壓低和灌注流量不足引起的腎臟缺血性損傷所導(dǎo)致〔12〕。另外，當(dāng)血液與異物接觸時(shí)，易發(fā)生補(bǔ)體白細(xì)胞活化，從而直接導(dǎo)致腎組織損傷，并造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(如膠原纖維結(jié)合蛋白)的破壞和彈性蛋白的溶解，導(dǎo)致腎功能損害。烏司他丁被廣泛應(yīng)用于老年患者胸外科手術(shù)、消化系統(tǒng)手術(shù)、腫瘤手術(shù)、器官切除手術(shù)及體外循環(huán)手術(shù)中，在保護(hù)老年患者器官功能、緩解炎癥因子釋放、抑制機(jī)體應(yīng)激等方面具有重要意義。有文獻(xiàn)研究報(bào)道證實(shí)〔13,14〕，烏司他丁具有改善老年患者微循環(huán)狀態(tài)、抑制溶酶體的釋放及心肌抑制因子的產(chǎn)生、穩(wěn)定溶酶體膜的作用，可抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性介質(zhì)的釋放，減輕體外循環(huán)造成的血管內(nèi)皮損傷。然而，在體外循環(huán)心臟手術(shù)中，關(guān)于使用烏司他丁是否對(duì)老年患者腎功能起到保護(hù)作用的問題尚不清楚。

本研究表明，腎功能在體外循環(huán)心臟手術(shù)后受到了一定程度的破壞，當(dāng)發(fā)生急性腎衰竭時(shí)腎小管功能受損，主要累及的是近端腎小管，尿中反映近端腎小管損害的一些標(biāo)記物，如β2-MG、RBP、NAG明顯升高。使用烏司他丁對(duì)腎功能損傷產(chǎn)生一定的保護(hù)。其藥物作用機(jī)制可能是：一方面，烏司他丁可通過防止白細(xì)胞與細(xì)胞炎癥因子相互作用，從而避免白細(xì)胞被過度激活，達(dá)到改善組織灌注、保護(hù)腎器官功能的效果〔15〕；另一方面，烏司他丁對(duì)中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶的活性還具有抑制作用，通過阻止其抗氧化過程，將腎損傷程度降到最低，從而降低對(duì)腎功能的損害。另外，老年體外循環(huán)心臟手術(shù)患者使用烏司他丁不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性良好。

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