納美芬聯(lián)合無(wú)創(chuàng)正壓通氣對(duì)AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者Th1、Th2、sTREM-1的影響

孫月玲 林 森 鄧武興 邱玉霞 楊 云 吉家聰 關(guān)萬(wàn)濤 宮保強(qiáng)

(海南省第三人民醫(yī)院重癥科，海南 ?？?572000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)主要臨床特征為持續(xù)性氣流受限，患者早期以咳嗽、咯痰等癥狀為主〔1〕。急性加重期COPD(AECOPD)是COPD常見(jiàn)并發(fā)癥，患者會(huì)出現(xiàn)咳嗽加劇、痰量增多等改變〔2〕。AECOPD治療的主要目的為控制急性期癥狀，預(yù)防再次發(fā)生〔3〕。傳統(tǒng)治療方案多注重抗生素的應(yīng)用，但是長(zhǎng)期大量應(yīng)用抗生素后會(huì)引起細(xì)菌耐藥〔4〕。納美芬是一種阿片類受體拮抗劑，對(duì)于呼吸衰竭患者缺氧及二氧化碳潴留具有較好的治療效果〔5〕。在AECOPD發(fā)病過(guò)程中常伴隨T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)激反應(yīng)，是引起COPD出現(xiàn)呼吸衰竭的重要原因之一〔3〕。Th1和Th2是兩種適應(yīng)性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1屬于免疫球蛋白超家族成員。相關(guān)研究顯示〔6〕，sTREM-1、Th1、Th2在AECOPD的診斷及病情評(píng)估中具有重要參考價(jià)值。本研究探討納美芬輔助治療對(duì)AECOPD并發(fā)重度呼吸衰竭患者外周血Th1、Th2、sTREM-1的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年12月海南省第三人民醫(yī)院住院治療的102例AECOPD并發(fā)重度呼吸衰竭患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=51)與對(duì)照組(n=51) 。觀察組男34例，女17例，年齡60～82〔平均(68.7±3.3)〕歲，平均病程(11.9±1.2) 年;對(duì)照組男35例，女16例，年齡60～82〔平均(69.2±2.9)〕歲，平均病程(12.2±1.1) 年。兩組性別(χ2=0.193，P=0.661)、年齡(t=0.348,P=0.728)、平均病程(t=0.471,P=0.638)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；②患者動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)≥50 mmHg；③患者入院前7 d內(nèi)出現(xiàn)咳嗽加劇、痰量增多或咯膿痰、氣喘加重等癥狀，伴隨明顯哮鳴音、濕性啰音或痰鳴音等,當(dāng)患者進(jìn)行用力咳嗽后啰音消失或減少；④患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦、肝、腎等重要臟器衰竭；②合并全身免疫性疾病及其他感染性疾??；③對(duì)本研究所使用的藥物過(guò)敏；④不能按時(shí)用藥或擅自中斷治療。

1.2治療方法 對(duì)照組在常規(guī)治療(主要包括補(bǔ)液、抗感染、糖皮質(zhì)激素、營(yíng)養(yǎng)支持等)的基礎(chǔ)上應(yīng)用無(wú)創(chuàng)正壓通氣，采用邁思醫(yī)療雙水平無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)(生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)邁思醫(yī)療科技有限公司，規(guī)格：BPAP20)，根據(jù)患者自身情況調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，吸入氧濃度保持5～10 L/min。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用鹽酸納美芬注射液(生產(chǎn)廠家：靈寶市豫西藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080805，規(guī)格：1 ml∶0.1 g)1 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d。兩組療程均為5 d，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)心率、血壓變化，治療期間密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效 根據(jù)患者癥狀體征改變情況進(jìn)行治療效果評(píng)定。療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：①顯效: 咳嗽、咯痰等癥狀較治療前明顯緩解,無(wú)呼吸困難,肺部聽診提示肺哮鳴音較治療前減少或消失；②有效:咳嗽、咯痰、呼吸困難等臨床癥狀較治療前有所改善但未消失,肺部聽診提示肺部哮鳴音減少；③無(wú)效:癥狀與治療前相比無(wú)改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/患者例數(shù)×100%。同時(shí)分別于治療前后對(duì)患者進(jìn)行急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE-Ⅱ評(píng)分)，采集患者動(dòng)脈血用GEM3000血?dú)夥治鰞x行血?dú)夥治觯瑴y(cè)定肺動(dòng)脈PaO2、PaCO2和pH值等指標(biāo)。

1.3.2肺通氣功能 兩組治療前后均進(jìn)行肺通氣功能檢查，主要包括第1秒用力呼吸量(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)及FEV1與用力呼吸量(FVC)的比值(FEV1/FVC) ，每項(xiàng)指標(biāo)均檢測(cè)3次，取平均值。

1.3.3外周血Th1、Th2和sTREM-1檢測(cè) 分別于治療前和治療后對(duì)患者進(jìn)行Th1、Th2和sTREM-1檢測(cè)，于清晨分別采集量靜脈血2管，2 ml/管，其中1份經(jīng)抗凝處理進(jìn)行Th1、Th2檢測(cè)。采用美國(guó)BD公司流式細(xì)胞儀及配套試劑檢測(cè)外周血Th1、Th2水平。進(jìn)行sTREM-1檢測(cè)的樣本，待血樣凝固后以2 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min。離心后-80℃的冰箱冷藏待檢，采用ELISA測(cè)定血清sTREM-1水平。試劑盒購(gòu)自艾博抗(上海)貿(mào)易有限公司，并嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.4不良反應(yīng) 所有患者于治療前進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便及肝腎功能檢查，治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)并記錄患者的用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效及血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 兩組患者均完成治療療程，觀察組總有效率為90.20%，顯效27例，有效19例，無(wú)效5例；對(duì)照組總有效率為72.55%，顯效15例，有效22例，無(wú)效14例。兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.243，P=0.022)。治療后,所有患者PaO2明顯升高，PaCO2明顯降低,pH值明顯增高(均P<0.05)；觀察組PaO2顯著高于對(duì)照組,而 PaCO2顯著低于對(duì)照組,pH值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后肺通氣功能比較 治療前，兩組FEV1、FEV1%及FEV1/FVC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FEV1、FEV1%及FEV1/FVC均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組FEV1、FEV1%及FEV1/FVC均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后外周血Th1、Th2、sTREM-1水平比較 治療前兩組外周血Th1、Th2、sTREM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者外周血Th1明顯升高、Th2明顯降低、sTREM-1顯著降低(均P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后肺通氣功能比較

表3 兩組外周血Th1、Th2、sTREM-1水平比較

2.4不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，觀察組中1例輕微惡心，1例心慌，不良反應(yīng)發(fā)生率3.92%，對(duì)照組1例心慌，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.96%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.342，P=0.558)。

3 討 論

COPD發(fā)病的主要原因?yàn)槲鼰?、粉塵吸入等對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激，引起呼吸道慢性炎癥。中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在支氣管、肺泡等位置大量聚集后，引起炎性因子聚集，導(dǎo)致肺組織損傷〔8〕。AECOPD的發(fā)生是在COPD的基礎(chǔ)上，主要原因?yàn)榛颊呙庖吡ο陆禃r(shí)，細(xì)菌、病毒等病原微生物感染，造成患者呼吸道癥狀加重〔9〕。治療AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的主要目標(biāo)為緩解患者不適癥狀，積極控制感染，從而改善患者機(jī)體缺氧情況，改善患者預(yù)后〔10〕。

納美芬對(duì)于呼吸抑制具有一定的逆轉(zhuǎn)作用。根據(jù)相關(guān)研究〔11，12〕，納美芬能夠促進(jìn)氣體交換，改善患者缺氧及二氧化碳潴留，調(diào)節(jié)肺通氣血流比例失調(diào)，從而對(duì)肺通氣起到積極的調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合使用納美芬療效顯著且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高，表明納美芬輔助治療AECOPD并發(fā)呼吸衰竭明顯改善患者呼吸困難等臨床癥狀，提高預(yù)后。分析原因可能為納美芬可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與阿片類受體相結(jié)合從而抑制內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的作用，使中樞神經(jīng)興奮，從而調(diào)節(jié)肺功能；納美芬可使機(jī)體重要臟器的血液供應(yīng)量增加，從而減輕缺氧對(duì)機(jī)體器官造成的損傷；納美芬可減輕急性應(yīng)激反應(yīng)對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)等方面造成的影響，有助于患者自身穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)〔13〕。

COPD急性加重期患者全身炎性反應(yīng)加重，氧化應(yīng)激感應(yīng)加重，血管活性物質(zhì)分泌紊亂〔14〕。根據(jù)相關(guān)研究顯示〔15〕，Th1細(xì)胞參與細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞參與體液免疫，Th1型反應(yīng)利于抵抗感染性疾病，Th2反應(yīng)增多時(shí)不利于抵抗感染性疾病。在COPD中，Th1細(xì)胞對(duì)在抵抗病原體入侵中具有重要作用，能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，有利于機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)。Th2細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)時(shí)會(huì)減弱機(jī)體對(duì)感染因子的保護(hù)防御機(jī)制，并且能夠刺激炎性反應(yīng)的增強(qiáng)，引起患者癥狀加重〔16〕。楊晶等〔17〕發(fā)現(xiàn)COPD患者發(fā)生呼吸衰竭時(shí),Th1 水平降低，Th2 的水平升高，本研究提示納美芬能有效改善機(jī)體免疫失衡，緩解患者的臨床癥狀，增強(qiáng)機(jī)體自我防御機(jī)制。分析其原因可能是納美芬對(duì)Th1/Th2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)具有抑制作用，能夠改善患者免疫狀態(tài)，提高患者免疫力。通過(guò)抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)后有助于抑制氣道重塑，改善患者呼吸衰竭癥狀〔18〕。

sTREM-1是免疫球蛋白超家族活化受體，在髓樣細(xì)胞中表達(dá)較多。sTREM-1活化后能夠刺激炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，與炎癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性。根據(jù)相關(guān)研究〔19〕，機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)，sTREM-1表達(dá)量增加，因此sTREM-1可用于反映患者炎癥反應(yīng)程度。廖茜〔20〕研究顯示，AECOPD患者sTREM-1明顯升高，患者病情控制后sTREM-1降低。本文說(shuō)明納美芬能有效降sTREM-1水平，對(duì)于AECOPD患者的炎癥反應(yīng)有很好的抑制作用。分析原因認(rèn)為COPD患者長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，sTREM-1會(huì)出現(xiàn)升高，納美芬輔助治療能夠減少sTREM-1的釋放，有助于減少患者呼吸道內(nèi)皮損傷，緩解患者病情的作用。

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