老年咳嗽變異性哮喘患者炎癥細(xì)胞因子變化及中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)的療效

劉曉波 鐘海潮 盛碧嬋 潘玉瑞

(金華市第二醫(yī)院老年病科，浙江 金華 321016)

咳嗽變異性哮喘(CVA) 又稱隱匿型哮喘，是老年人常見的呼吸道疾病，也是我國慢性咳嗽的主要病因〔1〕。臨床表現(xiàn)以持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作性的咳嗽，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應(yīng)性〔2〕。目前我國CVA人數(shù)正呈逐年上升趨勢，有文獻(xiàn)報(bào)道，在頑固性咳嗽為主的患者中，CVA占60%〔3〕。若不及時(shí)治療，3～5年后約30%患者可發(fā)展為典型的哮喘〔4〕，又因老年CVA無喘息及哮鳴音更易誤診為支氣管-肺部感染，因此早期診斷與治療十分重要。由于CVA癥狀不典型，而老年人因各系統(tǒng)退行性改變，免疫功能減退，極易患肺部感染和支氣管感染，延誤治療，并且導(dǎo)致抗生素的濫用。有關(guān)CVA發(fā)病機(jī)制至今未完全明了，多數(shù)認(rèn)為與傳統(tǒng)的典型哮喘(CA)相同，即由多種介質(zhì)、多細(xì)胞參與的慢性炎癥性疾病，其病理生理變化均以持續(xù)氣道高反應(yīng)性、氣道炎性反應(yīng)及氣道重塑為特點(diǎn)〔5〕，其中干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與其關(guān)系密切。本研究觀察三拗片聯(lián)合孟魯司特對(duì)CVA患者血清hs-CRP、IFN-γ、TNF-α水平變化的影響及療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2015年9月金華市第二醫(yī)院老年病科收治62～88歲CVA患者88例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各44例。觀察組男27例，女17例，年齡62～85〔平均(68.8±8.6)〕歲，發(fā)病時(shí)間8～15〔平均(11.0±1.9)〕個(gè)月。對(duì)照組男29例，女15例，年齡63～88〔平均(66.7±8.2)〕歲，發(fā)病時(shí)間7～16〔平均(11.8±2.0)〕個(gè)月。兩組年齡、性別和發(fā)病時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組1例因腦血栓停止服藥，1例不能完成療程服藥。對(duì)照組2例并發(fā)肺炎終止服藥。2組完整病例各42例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕①慢性咳嗽時(shí)間超過8 w，夜間常伴有明顯的刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；③支氣管擴(kuò)張劑治療有效。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》〔7〕及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔8〕?？人?，以夜間與清晨為甚，呈陣發(fā)性或短時(shí)間持續(xù)，不伴喘鳴、氣急，無痰或少痰，多伴有咽喉不適感，舌淡紅苔薄白，脈弦滑。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②無喘息，無發(fā)熱，肺部未聞及哮鳴音和干濕性啰音，血常規(guī)提示無感染，胸部X線檢查及肺功能提示未見明顯異常。③治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前4 w使用過抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、三拗片、白三烯受體拮抗劑等。②先天性心肺支氣管疾病、氣管、支氣管異物、原發(fā)性免疫功能缺陷及活動(dòng)性肺結(jié)核患者。③嚴(yán)重的心、肝、腦、腎等重要臟器功能不全患者。

1.4方法

1.4.1治療方法 觀察組予以孟魯司特咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130053)10 mg,每晚1次，睡前口服，聯(lián)合三拗片(江蘇濟(jì)川制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20090708，每片0.5 g含生藥3 g)1.0 g/次，每天3次口服。對(duì)照組單純給孟魯司特咀嚼片(用法同上)。兩組療程均2 w，1個(gè)療程后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。

1.4.2實(shí)驗(yàn)方法 2組采集晨起空腹靜脈血3～4 ml，低溫離心(3 000 r/min)后取上層血清，-20℃冰箱待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清IFN-γ、TNF-α水平，試劑盒購自上海森雄生物有限公司。采用免疫比濁法測定血漿hs-CRP水平，試劑盒購自上海申能生物公司。嚴(yán)格按照說明書操作。2 w后再次檢測兩組上述炎癥細(xì)胞因子。

1.5觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后血清TNF-α、IFN-γ及hs-CRP水平的變化，咳嗽癥狀積分評(píng)分、肺功能指標(biāo)〔第1秒用力呼氣量(FEV1)及峰流速(PEF)〕的變化、臨床療效及安全性評(píng)價(jià)。咳嗽癥狀積分通過咳嗽積分評(píng)分體系〔6〕對(duì)患者進(jìn)行臨床咳嗽程度評(píng)價(jià)。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔9〕。臨床控制：咳嗽消失或者大部分消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥70%；有效：咳嗽有所好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%；無效：咳嗽無明顯好轉(zhuǎn)，積分減少不足30%。療效指數(shù)=〔(治療前積分-治療后積分)/治療前積分〕×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后IFN-γ、TNF-α和hs-PCR水平比較 兩組治療前IFN-γ、TNF-α和Hs-PCR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4 w后，兩組TNF-α和hs-CRP均較治療前明顯下降(P<0.01)；IFN-γ均較治療前明顯上升(P<0.01)，但觀察組下降或上升值均較對(duì)照組更顯著(P<0.01)，見表1。

表1 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IFN-γ水平比較

與本組治療前比較:1)P<0.01；與對(duì)照組治療后比較:2)P<0.01

2.2兩組臨床療效比較 治療4 w后，觀察組臨床控制率(69.05%)明顯高于對(duì)照組(35.71%);有效率觀察組(92.86%)明顯高于對(duì)照組(66.67%,均P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療結(jié)果比較〔n(%)，n=42〕

與對(duì)照組比較:1)P<0.01

2.3兩組治療前后證候積分及肺功能變化比較 兩組治療后咳嗽癥狀積分均比治療前明顯降低(P<0.01，P<0.05)，但治療后觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前比較，治療后兩組FEV1及PEF有改善，觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4不良反應(yīng) 對(duì)照組嗜睡3例、惡心3例、口干1例；觀察組惡心2例，癥狀較輕。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.99，P>0.05)。兩組治療前后血、尿常規(guī)、肝腎功能、胸部X線攝片均無明顯改變。

表3 兩組治療前后咳嗽積分及肺功能變化比較

與本組治療前比較：1)P<0.01，2)P<0.05 ；與對(duì)照組治療后比較：3)P<0.01

2.5復(fù)發(fā)率比較 隨訪3個(gè)月，觀察組完成隨訪39例，復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為7.69%；對(duì)照組完成隨訪28例，復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率為32.14%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.63，P<0.05)。

3 討 論

CVA主要癥狀是持續(xù)性咳嗽，多在夜間或凌晨發(fā)生，刺激性咳嗽為其特點(diǎn)，常被誤診為支氣管炎〔10〕。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)中明確認(rèn)為CVA是哮喘的一種形式，其病理生理改變與哮喘相似，即持續(xù)氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥反應(yīng)〔11〕。老年CVA患者，由于年齡大、免疫力低及多有并發(fā)癥，給臨床診斷和治療帶來很大困難，極易被誤診誤治，且有多種藥物禁忌。由于CVA可致呼吸道黏膜水腫，呼吸道上皮細(xì)胞的破壞與脫落,造成基底膜血管、杯狀細(xì)胞的異常增生和基底膜厚度增加, 增加了平滑肌的厚度、細(xì)胞的暴露面積和炎性細(xì)胞浸潤等〔12〕。CVA最主要癥狀為頑固性咳嗽，同時(shí)也是發(fā)展為支氣管哮喘的先兆癥狀〔13〕。

近年證實(shí)在哮喘發(fā)病過程中多種炎癥細(xì)胞因子起重要作用〔14,15〕。由肝細(xì)胞分泌的hs-CRP是促炎因子，是一種反映炎癥組織損傷程度的敏感指標(biāo)，在炎癥、感染及免疫反應(yīng)等刺激下會(huì)明顯升高〔16〕。由單核-巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子TNF-α，是導(dǎo)致炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子，除其本身以外，還可促進(jìn)其他炎癥因子釋放，誘發(fā)或加重哮喘的發(fā)作〔17〕。IFN-γ是一種抗哮喘因子，可抑制變態(tài)反應(yīng)。因此，調(diào)節(jié)哮喘患者血清IFN-γ、TNF-α和hs-CRP等炎癥細(xì)胞因子水平是當(dāng)前防治哮喘的新途徑。

西醫(yī)治療CVA早期有一定療效，但遠(yuǎn)期療效并不理想，患者依從性不高，且其復(fù)發(fā)率高，副作用大。中醫(yī)治療CVA能發(fā)揮西藥治療所不具備的優(yōu)勢〔18〕。中醫(yī)傳統(tǒng)典籍中沒有與CVA完全相對(duì)應(yīng)的病名，但可歸屬中醫(yī)學(xué)“咳嗽”、“哮證”、“痙咳”等范疇，認(rèn)為老年肺臟不固，藩籬不密，外感風(fēng)邪，內(nèi)犯于肺，風(fēng)痰內(nèi)蘊(yùn)，壅阻氣道，形成咳嗽，久而不愈。三拗片由麻黃、苦杏仁、甘草、生姜組成。方中麻黃宣肺平喘解表，杏仁宣降止咳降氣，甘草生姜和中〔19〕，全方四藥相配，共奏止咳平喘、疏風(fēng)宣肺之功?，F(xiàn)代藥理研究顯示，苦杏仁對(duì)呼吸中樞有鎮(zhèn)靜作用，使呼吸運(yùn)動(dòng)趨于安靜而達(dá)鎮(zhèn)咳平喘效果；麻黃具有松弛支氣管平滑肌作用；甘草具有促腎上腺皮質(zhì)激素作用，有抗過敏、抗炎及鎮(zhèn)咳祛痰解毒等作用〔20〕。白三烯中主要致病成分為半胱氨酸白三烯(cysLT)1，故阻斷cysLT1的作用能有效控制并預(yù)防哮喘。孟魯司特鈉是迄今為止最強(qiáng)效的特異性cysLT1受體拮抗劑，能阻斷cysLT1與白三烯受體結(jié)合，減少氣道及外周血嗜酸粒細(xì)胞，抑制CVA相關(guān)炎癥因子釋放，減輕氣道炎癥反應(yīng)及降低氣道高反應(yīng)，達(dá)到防治哮喘的目的〔21,22〕。本研究提示三拗片聯(lián)合孟魯司特治療老年CVA具有較好的臨床療效性及安全性，其機(jī)制可能與降低TNF-α、hs-CRP及提高IFN-γ水平，減輕氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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