糖尿病腎病和非糖尿病腎病血液透析患者餐后胃促生長素水平與胃輕癱的相關(guān)性

胡志娟 張霄鵬 高占紅 史亞男 劉 冰 牛 凱

(河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科,河北 石家莊 050051)

胃促生長素(ghrelin)是主要由胃分泌的具有合成代謝作用的多肽類激素〔1〕。此含有28個(gè)氨基酸的多肽能夠增加食物攝入，同時(shí)減少能量的消耗并刺激生長激素的釋放〔2〕。ghrelin是生長激素促分泌物質(zhì)受體的內(nèi)源性配體，分布于海馬、垂體和胃腸道。ghrelin參與胃腸道的許多功能，在胃部增加胃泌素和酸的分泌并通過增加移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)的頻率調(diào)節(jié)其運(yùn)動(dòng)，從而加速胃排空。血漿ghrelin濃度在空腹時(shí)最高，進(jìn)食后減少〔3〕。當(dāng)腎功能惡化時(shí)，血漿ghrelin水平增加，在慢性腎臟病5期患者其水平高達(dá)正常人的2～3倍。這提示腎臟在ghrelin的生物降解中起重要作用〔4〕。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見疾病，糖尿病患者胃排空延遲的發(fā)生率達(dá)50%〔5〕。與正常人群比較，糖尿病胃輕癱與進(jìn)行性營養(yǎng)不良和患者的死亡率增加有關(guān)。糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有觀點(diǎn)指出，胃排空障礙使交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(糖尿病神經(jīng)病變)，胃腸道平滑肌細(xì)胞缺血性變性和激素改變(胃動(dòng)素及腸促胰肽增加)有關(guān)〔6〕。與糖尿病患者類似，血液透析患者胃排空延遲也十分普遍(尿毒癥胃輕癱)。糖尿病胃輕癱患者胃腸外給予外源性ghrelin促進(jìn)胃排空〔7〕。本研究旨在評(píng)價(jià)糖尿病和非糖尿病血液透析患者餐后血漿ghrelin水平的變化及與胃輕癱的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科血透室32例血液透析患者，其中糖尿病腎病16例，非糖尿病腎病16例，另外16例健康對(duì)照者選自河北省人民醫(yī)院體檢中心。非糖尿病腎病血液透析患者的基礎(chǔ)疾病構(gòu)成為慢性腎小球腎炎6例(37.5%)，高血壓腎損害4例(25%)、慢性間質(zhì)性腎炎和多囊腎各2例(12.5%)，狼瘡性腎炎和其他各1例(6.25%)。糖尿病腎病血液透析患者均使用胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：既往或現(xiàn)患器質(zhì)性胃及十二指腸疾病(內(nèi)鏡診斷)；肝臟和膽道疾??；腹部外科手術(shù)史；血糖控制不良；急性感染；懷孕或哺乳。所有患者在觀察前2 w停止應(yīng)用胃動(dòng)力藥及質(zhì)子泵抑制劑。該試驗(yàn)獲得河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2觀察項(xiàng)目及方法 測(cè)量所有入選者身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)；總體脂含量的評(píng)估采用生物電阻抗法。入選者血樣的采集均為空腹、實(shí)驗(yàn)餐后30、60及120 min。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)餐組成為：玉米片40 g、牛奶250 ml、新鮮葡萄汁100 ml、糖5 g，此實(shí)驗(yàn)餐含蛋白質(zhì)14.4%、脂肪12.0%、碳水化合物73.6%，總熱量370 kCal，另外含有1 g對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)。血液透析患者均在下次透析前實(shí)驗(yàn)和采血。檢測(cè)血漿ghrelin、血清生長激素、胰島素及血糖。胃排空根據(jù)血清撲熱息痛濃度間接評(píng)估〔8〕。撲熱息痛只在小腸吸收，因此測(cè)定其血清濃度可用來評(píng)估胃排空。撲熱息痛血清濃度的測(cè)定為實(shí)驗(yàn)餐后15、30、60和120 min。血清葡萄糖的測(cè)定在Beckman全自動(dòng)生化分析儀上完成；血漿ghrelin(Linco Research Inc，美國)和血清生長激素(Bio-Source Europe S.A.,比利時(shí))的測(cè)定用放射免疫法(RIA)，批內(nèi)變異<5%。血清胰島素(Elecsys,Roche Diagnostics GmbH,德國)和血清撲熱息痛(AxSYM Paracetamol,Abbott Laboratories Diagnostic Division,美國)測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件，若符合正態(tài)性及方差齊性，采用t檢驗(yàn)(或t′檢驗(yàn))，方差分析，q檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)性或方差齊性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Spearman雙變量相關(guān)分析及Logistic多元回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1各組觀察指標(biāo)比較 與正常對(duì)照組比較，所有血液透析患者的年齡顯著偏大(P<0.01)，空腹血漿ghrelin水平顯著升高(P<0.05)，糖尿病腎病血液透析組空腹血糖水平顯著升高(P<0.01)；非糖尿病腎病血液透析組空腹血漿生長激素水平顯著升高(P<0.01)；與非糖尿病腎病血液透析組比較，糖尿病腎病血液透析組空腹血糖水平顯著升高，空腹血漿生長激素水平顯著降低(P<0.01)。見表1。

表1 各組臨床基本情況

與正常對(duì)照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與非糖尿病腎病血液透析組比較：3)P<0.01

2.2各組實(shí)驗(yàn)餐后觀察指標(biāo)比較 各組與實(shí)驗(yàn)餐前比較，餐后30 min血糖水平明顯升高(P<0.01)，且血液透析組餐后60 min及120 min血糖仍明顯升高(P<0.01)，而正常對(duì)照組恢復(fù)至基線水平；餐后血清胰島素水平明顯升高(P<0.05)；餐后30 min血清胰島素水平在正常對(duì)照組較血液透析組明顯升高(P<0.01)，實(shí)驗(yàn)餐后60 min血液透析患者出現(xiàn)延遲的餐后胰島素水平升高，餐后胰島素分泌增高持續(xù)至餐后120 min；實(shí)驗(yàn)餐后各組出現(xiàn)血漿ghrelin水平下降，在餐后60 min尤為顯著(P<0.05)，血液透析患者餐后血漿ghrelin水平持續(xù)抑制，餐后120 min時(shí)僅糖尿病腎病血液透析組較餐前有明顯差別(P<0.05)；餐后60 min時(shí)正常對(duì)照組和非糖尿病腎病血液透析組血清撲熱息痛濃度最高，而糖尿病腎病血液透析組餐后120 min時(shí)血清撲熱息痛濃度最高；餐后120 min時(shí)，分別有50%和31%的糖尿病腎病和非糖尿病腎病血液透析患者達(dá)到最高濃度。見表2。

表2 各組實(shí)驗(yàn)餐后不同時(shí)間點(diǎn)、血清葡萄糖、胰島素、撲熱息痛及血漿ghrelin水平比較

與0或15 min比較:1)P<0.05，2)P<0.01；與正常對(duì)照組比較：3)P<0.01

2.3相關(guān)性 所有血液透析患者中，空腹血漿ghrelin與BMI(r=-0.391，P=0.03)、總體脂含量(r=-0.487，P=0.006)、血清胰島素水平(r=-0.341，P=0.005)呈明顯負(fù)相關(guān)；正常對(duì)照組空腹血漿ghrelin與體重指數(shù)(r=-0.498，P=0.06)，血清胰島素水平(r=0.502,P=0.06)無相關(guān)性；正常對(duì)照組餐后60 min血漿ghrelin與血清撲熱息痛濃度呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.677，P=0.001)。

3 討 論

本研究證實(shí)了慢性腎衰竭患者血漿ghrelin水平升高〔4〕，提示腎臟是循環(huán)中g(shù)hrelin生物降解和清除的重要場(chǎng)所。由于血漿ghrelin濃度隨著年齡降低，因此年齡差別可能部分導(dǎo)致血液透析患者和正常對(duì)照組血漿ghrelin濃度的差別。 尿毒癥患者中普遍存在蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良，在血液透析患者中，其發(fā)生率為10%～70%，是患者發(fā)病率和死亡率的重要原因〔9,10〕。ghrelin是合成代謝的激素，因此在慢性腎臟病患者中高ghrelin血癥與蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良不一致。慢性腎臟病患者中g(shù)hrelin生物活性的消失主要與無活性的去酰基化的ghrelin濃度增加有關(guān)〔11〕。另外也可能與慢性腎臟患者中靶器官的內(nèi)源性ghrelin受體和受體后抵抗有關(guān)。循環(huán)的ghrelin水平在進(jìn)食后下降。本文提示食物刺激的ghrelin分泌的生理機(jī)制在血液透析患者中仍然存在。但是，血液透析患者與正常對(duì)照組比較，餐后血漿ghrelin的變化差別是很大的。在血液透析患者中，尤其是糖尿病腎病者，ghrelin分泌抑制的延遲可能導(dǎo)致了胃排空障礙，表現(xiàn)為胃輕癱。Asai等〔12〕發(fā)現(xiàn)了糖尿病胃輕癱腎功能正常的患者口服葡萄糖后ghrelin分泌反應(yīng)缺乏，從而提出紊亂的ghrelin分泌是糖尿病胃輕癱的發(fā)病原因。糖尿病胃輕癱可出現(xiàn)血糖控制不良、頻繁的餐后低血糖，在晚期患者由于進(jìn)食困難、嘔吐等造成蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良。在動(dòng)物及人類實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)胃腸外應(yīng)用ghrelin的促動(dòng)力作用〔7,13〕。因此，ghrelin受體激動(dòng)劑是治療胃輕癱和蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良的潛在促動(dòng)力劑。血漿ghrelin濃度與體重呈負(fù)相關(guān)，低水平的血漿ghrelin水平見于肥胖者，而在厭食癥患者中，其水平顯著升高〔14〕。本研究的局限性在于缺乏自主神經(jīng)對(duì)胃輕癱患者胃排空影響的評(píng)估。

綜上，腎衰竭患者ghrelin生物降解減少。餐后ghrelin分泌抑制延長可能是血液透析患者，特別是糖尿病腎病血液透析患者胃輕癱的發(fā)病原因。

4 參考文獻(xiàn)

1Kojima M,Hosoda H,Date Y,etal.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach〔J〕.Nature,1999;402(6762):656-60.

2Wren AM,Small CJ,Ward HL,etal.The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion〔J〕.Endocrinology,2000;141(11):4325-8.

3Levin F,Edholm T,Schmidt PT,etal.Ghrelin stimulates gastric emptying and hunger in normal-weight humans〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2006;91(9):3296-302.

4Iglesias P,Díez JJ,Fernández-Reyes MJ,etal.Serum ghrelin concentrations in patients with chronic renal failure undergoing dialysis〔J〕.Clin Endocrinol,2006;64(1):68-73.

5Salaheddin T,Pazińska M,Zagórowicz E,etal.Gastric emptying disorders in diabetes〔J〕.Pol Arch Med Wewn,2002;108(3):879-88.

6van Vlem B,Schoonjans R,Vanholder R,etal.Delayed gastric emptying in dyspeptic chronic hemodialysis patients〔J〕.Am J Kidney Dis,2000;36(5):962-8.

7Murray CD,Martin NM,Patterson M,etal.Ghrelin enhances gastric emptying in diabetic gastroparesis:a double blind,placebo controlled,crossover study〔J〕.Gut,2005;54(12):1693-8.

8Willems M,Quartero AO,Numans ME.How useful is paracetamol absorption as a marker of gastric emptying? A systematic literature study〔J〕.Dig Dis Sci,2001;46(10):2256-62.

9Cianciaruso B,Brunori G,Kopple JD,etal.Cross-sectional comparison of malnutrition in continuous ambulatory peritoneal and hemodialysis patients〔J〕.Am J Kidney Dis,1995;26(3):475-86.

10Marckmann P.Nutritional status of patients on hemodialysis and peritoneal dialysis〔J〕.Clin Nephrol,1988;29(2):75-8.

11Yoshimoto A,Mori K,Sugawara A,etal.Plasma ghrelin and desacyl ghrelin concentrations in renal failure〔J〕.J Am Soc Nephrol,2002;13(11):2748-52.

12Asai S,Katabami T,Obi N,etal.No ghrelin response to oral glucose in diabetes mellitus with gastroparesis〔J〕.Endocr J,2009;56(1):79-87.

13Dornonvilledl C,Lindstrom E,Norlen P,etal.Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells〔J〕.Regul Pept,2004;120(1-3):23-32.

14Otto B,Cuntz U,Fruehauf E,etal.Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa〔J〕.Eur J Endocrinol,2001;145(5):669-73.