曲妥珠單抗合長春瑞濱治療Her-2陽性晚期乳腺癌臨床研究

周麗華

（河南省安陽市腫瘤醫(yī)院藥劑科 安陽 455001）

目前我國乳腺癌發(fā)病率已高居女性惡性腫瘤首位，2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國乳腺癌發(fā)病率約為42.55/10萬，嚴重威脅著女性生命安全[1]。近年來隨著分子生物學技術和綜合診療規(guī)范化水平的增加，乳腺癌患者的生存率有了明顯提升，但晚期乳腺癌患者5年生存率仍然較低，且20%～30%的乳腺癌患者存在Her-2高表達[2]。Her-2是一種原癌基因，每個人體內(nèi)的細胞膜表面均有少量Her-2蛋白，在細胞生長因子信號傳遞途徑中發(fā)揮著重要作用。當癌細胞內(nèi)的Her-2基因高度表達時，細胞膜上會產(chǎn)生過多的Her-2蛋白，刺激癌細胞的瘋狂增長，增強其侵襲轉(zhuǎn)移能力。因此Her-2陽性乳腺癌患者的病情較為兇險，極易出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移[3]?；熉?lián)合靶向治療是目前晚期乳腺癌常用治療手段，但具體應用方案尚未統(tǒng)一定論。本研究旨在探討Her-2陽性晚期乳腺癌患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱的治療效果及對其生存率的影響。現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年10月～2012年6月收治的Her-2陽性晚期乳腺癌患者82例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各41例。對照組年齡 31～66 歲，平均年齡（50.73±10.56）歲；雌激素受體（ER）陽性23例，孕激素受體（PR）陽性18例；術后復發(fā)轉(zhuǎn)移38例，首診轉(zhuǎn)移3例；均發(fā)生腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1個部位轉(zhuǎn)移者30例，多個部位轉(zhuǎn)移者11例。觀察組年齡32～68歲，平均年齡（51.12±11.06）歲；ER陽性24例，PR陽性17例；術后復發(fā)轉(zhuǎn)移39例，首診轉(zhuǎn)移2例；均發(fā)生腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1個部位轉(zhuǎn)移者32例，多個部位轉(zhuǎn)移者9例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：經(jīng)術中病理組織或活檢穿刺確診；經(jīng)熒光原位雜交技術（FISH）檢測，Her-2呈陽性表達；自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：肝腎功能障礙者；骨髓抑制者；伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；合并凝血功能障礙或存在血液系統(tǒng)疾病者；甲狀腺功能障礙者。

1.3 方法 對照組采用曲妥珠單抗（批準文號J20110020）+卡培他濱（國藥準字H20133364）治療：療程第1天靜脈滴注曲妥珠單抗6 mg/kg（首次劑量為8 mg/kg），第1～14天口服卡培他濱2 000 mg/m2，1次/d。觀察組采用曲妥珠單抗+長春瑞濱（國藥準字H20067722）治療：療程第1天靜脈滴注曲妥珠單抗6 mg/kg（首次劑量為8 mg/kg），療程第1天和第8天靜脈滴注長春瑞濱25 mg/m2。兩組均21 d為1個療程，持續(xù)用藥4～6個療程。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組臨床療效。（2）統(tǒng)計兩組不良反應發(fā)生情況。（3）隨訪5年，比較兩組1年、2年、3年、4年、5年生存率。

1.5 療效評價標準[4]根據(jù)RECIST1.0實體瘤療效評價標準進行判定，完全緩解：靶病灶全部消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標志物正常，持續(xù)≥4周；部分緩解：靶病灶最大徑之和較前縮小≥30%，持續(xù)≥4周；疾病穩(wěn)定：靶病灶最大徑之和縮小未達30%，或增大未達20%；疾病進展：靶病灶最大徑之和較前增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組疾病控制率顯著高于對照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組手足綜合征、末梢神經(jīng)炎、膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細胞減少、白細胞降低以及消化道癥狀等不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

2.3 兩組生存情況比較 兩組1、2、3、4、5年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。見表3。

表3 兩組生存情況比較[例（%）]

3 討論

近年來，乳腺癌發(fā)病率及病死率呈持續(xù)上升趨勢，但隨著醫(yī)療技術的不斷進步，以化療為主的綜合療法成為乳腺癌治療的重要手段，患者生存期不斷延長。乳腺并不是維持人體生命活動的重要器官，原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散，極易脫落。癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞可隨血液或淋巴液散播至全身，尤其是乳腺癌Her-2陽性患者，腫瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的風險更高[5～6]。

曲妥珠單抗是抗Her-2單克隆抗體，主要由中國倉鼠卵巢CHO細胞經(jīng)過一系列的純化及病毒滅活后得到，其主要通過附著于Her-2上來阻止人體表皮生長因子在Her-2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，且能夠刺激自身免疫細胞對抗癌細胞。Her-2陽性乳腺癌患者可從曲妥珠單抗藥物治療中受益。研究指出[7]，單用曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌客觀緩解率可達33.3%，與化療藥物長春瑞濱聯(lián)用可進一步提高疾病控制率，延長患者生存周期。長春瑞濱屬長春堿半合成衍生物，可抑制著絲點微管蛋白的聚合，阻滯癌細胞有絲分裂，使細胞分裂停留于有絲分裂的中期，從而起到抗腫瘤作用。卡培他濱是一種新型化療藥物，經(jīng)腸黏膜迅速吸收后，可在肝臟經(jīng)胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，干擾癌細胞中RNA及蛋白質(zhì)合成，抑制其分裂增殖，是晚期原發(fā)性乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌的常用化療藥物。

本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組（P＜0.05）；兩組手足綜合征、末梢神經(jīng)炎、膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細胞減少、白細胞降低以及消化道癥狀等不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組 1、2、3、4、5 年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療Her-2陽性晚期乳腺癌效果確切，可顯著提高疾病控制率，且不增加不良反應發(fā)生率，安全性較高。綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療Her-2陽性晚期乳腺癌效果確切，安全性高，但本研究納入樣本量較少，期望以后能有多中心、大樣本量研究深入分析其具體作用機制。

[1]李康憲,譚方明,薛蓮芳.曲妥珠單抗治療HER-2陽性晚期乳腺癌臨床有效率的Meta分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2016,15(9):868-870

[2]施勝鈺,傅佩芬,陳建華,等.曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療人表皮生長因子受體2陽性晚乳腺癌療效分析[J].中國醫(yī)師進修雜志,2017,40(4):353-357

[3]王小松,謝寧,楊小紅,等.聯(lián)合或單獨應用卡培他濱治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及影響因素[J].中國老年學雜志,2014,34(22):6322-6324

[4]崔劍鋒.曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的療效分析[J].實用藥物與臨床,2017,20(7):759-762

[5]黃玉琴.注射用曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期乳腺癌化療患者血清腫瘤標志物及免疫功能的影響[J].中國綜合臨床,2017,33(8):748-752

[6]董超,楊潤祥,任宏軒,等.赫賽汀聯(lián)合NP(長春瑞濱+順鉑)方案治療蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌的臨床分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2014,22(7):1564-1566

[7]郭繼紅,徐兵河,馬飛,等.曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療人表皮生子因子受體2陽性晚期乳腺癌的療效和安全性[J].中華腫瘤雜志,2014,36(5):372-376