三種引產(chǎn)藥物用于足月妊娠引產(chǎn)效果的研究

（上海市普陀區(qū)婦嬰保健院 上海 200060）

徐迅 陶穎娜 郟曉駿(通訊作者）

臨床上在妊娠晚期由于某些特殊情況如妊娠期糖尿病、過期妊娠、妊娠期高血壓、胎膜早破等，繼續(xù)妊娠將對(duì)孕婦或胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)，為保證母嬰安全需及時(shí)進(jìn)行引產(chǎn)以終止妊娠。此外，目前我國剖宮產(chǎn)率一直居高不下，國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為社會(huì)因素、胎兒窘迫及產(chǎn)程停滯是剖宮產(chǎn)率增加的主要原因，而引產(chǎn)失敗亦是主要原因之一[1]。所以，為需要引產(chǎn)的產(chǎn)婦選擇一種安全有效的引產(chǎn)藥物，顯得尤為重要。目前臨床中常用的引產(chǎn)藥物有：前列腺素類藥物（PGE2,PGE1,卡孕栓）、催產(chǎn)素、蓖麻油、雌激素類藥物、米非司酮、吸濕擴(kuò)張物及硫酸脫氫表雄酮等[2]。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于蓖麻油、皮質(zhì)類、雌激素等引產(chǎn)方法，在安全性和有效性上尚需更多的證據(jù)，不推薦作為臨床常規(guī)的引產(chǎn)藥物[3]。前列腺素類及催產(chǎn)素（縮宮素）藥物是目前最有效的促官頸成熟藥物，但要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證、使用方法和藥物劑量。本文主要討論目前臨床中使用最為廣泛的三種引產(chǎn)藥物：前列腺素類藥物地諾前列酮（dinoprostone）和米索前列醇（misoprostol），傳統(tǒng)小劑量低濃度縮宮素（oxytocin），用于足月妊娠引產(chǎn)的效果。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)像

本文選擇2016年4月—2017年12月于我院住院待產(chǎn)孕婦144例，入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡（21～36歲），初產(chǎn)婦，孕周（372/7～42周），單胎頭位，胎膜未破，無子宮手術(shù)史、頭盆不稱、胎位不正等產(chǎn)科引產(chǎn)禁忌癥，無重要內(nèi)科合并癥，無青光眼、哮喘等前列腺素應(yīng)用禁忌癥，用藥前宮頸Bishop評(píng)分＜6分。將待產(chǎn)孕婦隨機(jī)分為A、B、C三組。A組（地諾前列酮組）46例，平均年齡(26.86±3.08)歲，平均孕周(40.1±0.85)周，平均宮頸評(píng)分(3.91±1.09)分。B組（米索前列醇組）48例，平均年齡(25.92±2.98)歲，平均孕周(40.2±0.91)周，平均宮頸評(píng)分(4.01±1.05)分。C組（縮宮素組）50例，平均年齡(26.55±3.34)歲，平均孕周(40.4±0.76)周，平均宮頸評(píng)分(4.05±1.02)分。三組孕婦年齡、孕周及宮頸評(píng)分經(jīng)t檢驗(yàn)無顯著性差異(P＞0.05)，有可比性。

1.2 藥物

欣普貝生：栓劑，Controlled Therapeutics(Scotland)Limited生產(chǎn)，1枚栓劑含地諾前列酮lOmg。米索前列醇：片劑，上海新華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，200μg/片?？s宮素：針劑，南京新百藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，10U/ml。

1.3 方法

三組產(chǎn)婦引產(chǎn)前均經(jīng)充分告知可能存在之風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。

A組產(chǎn)婦取膀胱截石位，常規(guī)消毒會(huì)陰，將欣普貝生1枚放入產(chǎn)婦陰道后穹窿，尾帶留于陰道口外至少2cm。放置藥物后產(chǎn)婦臥床1小時(shí)，即可自由活動(dòng)，用藥過程中若出現(xiàn)臨產(chǎn)破膜、宮縮過強(qiáng)、子宮過度刺激、胎兒宮內(nèi)窘迫時(shí)應(yīng)立即取出栓劑，若未出現(xiàn)則12h取出。用藥12h未臨產(chǎn)或臨產(chǎn)后宮縮乏力者，在藥物撤出后至少30min后應(yīng)用縮宮素。

B組產(chǎn)婦取膀胱截石位，常規(guī)消毒會(huì)陰，將米索前列醇片25μg置于陰道后穹窿。放置藥物后產(chǎn)婦臥床1小時(shí)，即可自由活動(dòng)。若放置藥物6h后未臨產(chǎn)，再經(jīng)陰道評(píng)估宮頸成熟度，檢查無藥物殘留，必要時(shí)可再次放置米索前列醇25μg，24h內(nèi)總量不超過50μg，若需使用催產(chǎn)素，需經(jīng)陰道檢查無藥物殘留，且距離末次置藥4h以上。若出現(xiàn)宮縮過強(qiáng)、子宮過度刺激則用硫酸鎂緩解。

C組產(chǎn)婦將縮宮素2.5U均勻加入5%葡萄糖注射液500ml后，滴速由8滴/分起，視宮縮情況調(diào)整，最大滴速不超過40滴/分，若未臨產(chǎn)，夜間予鹽酸哌替啶針100mg肌注，保證產(chǎn)婦休息，第2天以相同方法繼續(xù)引產(chǎn)，最多3天，直到出現(xiàn)規(guī)律宮縮，作胎心監(jiān)護(hù)，縮宮素應(yīng)激試驗(yàn)(OCT)陽性或?qū)m口擴(kuò)張至4cm時(shí)停止用藥。三組用藥后由專人觀察宮縮及監(jiān)測胎心情況。

1.4 觀察指標(biāo)

比較三組待產(chǎn)孕婦的宮頸成熟度、用藥至臨產(chǎn)時(shí)間、總產(chǎn)程時(shí)間、產(chǎn)后出血量、陰道分娩成功率、新生兒情況及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.5 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

促宮頸成熟效果判定[4]：用藥24h內(nèi)自然臨產(chǎn)或?qū)m頸評(píng)分增加＞2分者為顯效；停藥次日宮頸評(píng)分增加1～2分者為有效；宮頸評(píng)分無變化為無效。

陰道分娩成功標(biāo)準(zhǔn)：自計(jì)劃分娩開始72h內(nèi)出現(xiàn)規(guī)律宮縮并伴有宮頸管展平及宮口開大并陰道分娩為陰道分娩成功。否則視為陰道分娩失敗。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用r檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 三組藥物引產(chǎn)效果

三組藥物引產(chǎn)效果見表1。A組用藥24小時(shí)后自然臨產(chǎn)或?qū)m頸評(píng)分增加＞2分者27例，顯效率為58.70%(27/46)，宮頸評(píng)分增加1～2分者17例，總有效率為95.65%(44/46)；B組24小時(shí)內(nèi)顯效者26例，顯效率為54.17%(26/48)，宮頸評(píng)分增加1～2分者17例?？傆行蕿?9.58%(43/48)；C組24小時(shí)內(nèi)顯效者14例，顯效率為28.00%(14/50)，宮頸評(píng)分增加1～2分者15例.總有效率為58.00%(29/50)。A組有14例(30.44%)在撤藥后應(yīng)用小劑量縮宮素進(jìn)人臨產(chǎn)，B組有13例（27.08%）在兩次給藥后應(yīng)用小劑量縮宮素進(jìn)入臨產(chǎn)。分別進(jìn)行兩兩比較后顯示：A組及B組促宮頸成熟效果明顯高于C組，差異有顯著性(P＜0.01)；A組相較B組，差異無顯著性（P＞0.05）。A組及B組用藥到臨產(chǎn)時(shí)間明顯短于C組，差異具有顯著性(P＜0.01)；A組相較B組，差異無顯著性（P＞0.05）。A組及B組與C組總產(chǎn)程時(shí)間與產(chǎn)后出血量，差異無顯著性（P＞0.05）。

表 三組引產(chǎn)效果比較(±s)

表 三組引產(chǎn)效果比較(±s)

＞2分 1～2分組別 給藥24h內(nèi)宮頸評(píng)分增加 用藥至臨產(chǎn)時(shí)間（h）總產(chǎn)程時(shí)間（h）產(chǎn)后出血量（ml）A:地諾前列酮組（n=46） 27 17 17.1±9.7 11.2±3.9 196±72 B:米索前列醇組（n=48） 26 17 18.5±9.1 11.6±4.1 200±76 C:縮宮素組（n=50） 14 15 36.4±8.5 10.1±4.4 205±84

2.2 分娩方式

A組產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩40例，成功率為86.96%，剖宮產(chǎn)6例，包括2例產(chǎn)程中出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫， 2例相對(duì)性頭盆不稱，1例引產(chǎn)失敗后要求剖宮產(chǎn)，1例放棄試產(chǎn)；B組為39例，成功率為81.25%，剖宮產(chǎn)9例，包括產(chǎn)程中出現(xiàn)胎兒窘迫3例，2例相對(duì)性頭盆不稱，1例產(chǎn)前發(fā)熱，3例放棄試產(chǎn)；C組產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩31例，成功率為62.00%，剖宮產(chǎn)19例，包括4例產(chǎn)程中出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫2例，相對(duì)性頭盆不稱2例，13例引產(chǎn)失敗后拒絕再引產(chǎn)要求剖宮產(chǎn)。A組及B組陰道分娩成功率明顯高于C組，差異有顯著性(P＜0.05)；A組相較B組，差異無顯著性（P＞0.05）。三組藥物引產(chǎn)的陰道分娩成功率如圖1所示。

圖1 陰道分娩成功率（%）比較

2.3 新生兒情況

新生兒Apgar評(píng)分：地諾前列酮組為9.1±1.0分，米索前列醇組為9.1±1.1分，縮宮素組為9.2±0.8分，三組相較，差異無顯著性（P＞0.05）。

2.4 藥物不良反應(yīng)

用藥期間，地諾前列酮組有1例發(fā)生宮縮過度刺激，1例發(fā)生宮縮過頻，取出陰道藥物后立即好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)惡心，自行緩解，共3例(占6.52%)；米索前列醇組有1例發(fā)生宮縮過度刺激，2例發(fā)生宮縮過頻，予靜脈滴注硫酸鎂后好轉(zhuǎn)，發(fā)熱1例，共4例(占8.33%)；縮宮素組有2例出現(xiàn)宮縮過頻，出現(xiàn)惡心和嘔吐各1例，共4例（占8.00%）。三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異（P＞0.05）。

3.討論

欣普貝生是早在1994年即取得美國食品和藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)的唯一一種作為促宮頸成熟藥的藥物，為陰道栓劑，主要成分為地諾前列酮（含前列腺素E2 10mg），帶有一個(gè)不為生物所降解的控制藥物釋放的裝置，以0.3m/h的速度緩慢釋放。欣普貝生具有良好的促宮頸成熟作用，優(yōu)于其他促宮頸成熟方法，其機(jī)制主要為：提高膠原酶、彈性蛋白酶的活性，使宮頸膠原纖維、細(xì)胞外基質(zhì)逐漸降解，硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸增加。透明質(zhì)酸對(duì)水分子有高度親和性，從而使宮頸變軟、順應(yīng)性增加；松弛宮頸平滑肌，促進(jìn)宮頸擴(kuò)張，增加子宮肌細(xì)胞間縫隙連接結(jié)構(gòu)的數(shù)量，提高子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性[5]。欣普貝生用藥效果長達(dá)12h以上，常一次給藥即可獲得滿意效果，操作簡便，為無創(chuàng)傷給藥，孕婦用藥后可自由活動(dòng)，不增加產(chǎn)婦的精神負(fù)擔(dān)，易于接受，克服了以往前列腺素制劑促宮頸成熟時(shí)無法控制藥物釋放劑量、藥物傾瀉釋放致子宮過度刺激及不良反應(yīng)發(fā)生后藥物不能完全撤出等問題。但目前地諾前列酮價(jià)格仍屬偏高，應(yīng)結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)承受能力，知情同意后方可使用。米索前列醇是一種前列腺素E1衍生物，有較好的軟化宮頸作用。米索前列醇用于足月引產(chǎn)時(shí)，宮縮的幅度、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間都與自然分娩相似，目前亦廣泛用于初孕婦的人工流產(chǎn)[6]。但是米索前列醇使用時(shí)無25μg/片劑型，需將單劑量為100μg或200μg的米索前列醇片自行分割，造成每次用藥劑量誤差相對(duì)較大，用藥后取出較為困難，可增加發(fā)生子宮過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)?？s宮素作為產(chǎn)科引產(chǎn)的經(jīng)典藥物已被應(yīng)用多年，作用原理就是可以刺激子宮蛻膜釋放PG，從而促宮頸成熟和誘發(fā)加強(qiáng)宮縮。使用時(shí)需經(jīng)靜脈小劑量低濃度給藥，會(huì)造成產(chǎn)婦行動(dòng)不便，情緒焦慮緊張等，可能動(dòng)搖產(chǎn)婦及家屬繼續(xù)引產(chǎn)的信心，造成剖宮產(chǎn)率上升。另外，靜脈給藥速度較難控制，存在一定發(fā)生子宮過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生，需靜脈給予硫酸鎂解痙， 應(yīng)用輸液泵安全性、準(zhǔn)確性高于人工調(diào)節(jié)[7]。

4.結(jié)論

本研究顯示：地諾前列酮陰道給藥較傳統(tǒng)小劑量低濃度縮宮素靜脈給藥，在促宮頸成熟、計(jì)劃分娩成功率及從用藥到臨產(chǎn)時(shí)間方面存在明顯優(yōu)勢，可有效降低剖宮產(chǎn)率；地諾前列酮栓與米索前列醇及縮宮素相比，還擁有使用方便，安全性較高的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)，地諾前列酮未明顯增加分娩總產(chǎn)程時(shí)間、產(chǎn)后出血量、胎兒窘迫及藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。所以，地諾前列酮栓單獨(dú)作為足月妊娠引產(chǎn)藥物，具有安全、有效、便利的優(yōu)勢，值得臨床推廣。

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