基于“培土生金”理論探討生長激素釋放肽—肥胖抑制素系統(tǒng)對慢性阻塞性肺疾病合并營養(yǎng)不良的調(diào)節(jié)作用

桑凱 孫杰 馬泉 王東曉

摘要：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生長激素釋放肽（ghrelin）與肥胖抑制素（obestatin）作為胃腸道激素，能通過影響機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)而參與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發(fā)病，使用藥物調(diào)節(jié)ghrelin-obestatin系統(tǒng)可以通過改善COPD患者的營養(yǎng)狀況而利于疾病的治療。這與中醫(yī)學(xué)“培土生金”理論中通過調(diào)補(bǔ)中州、充實(shí)后天從而達(dá)到滋養(yǎng)肺金的觀點(diǎn)不謀而合，而ghrelin-obestatin系統(tǒng)作為中西醫(yī)學(xué)理論相互交融的共通點(diǎn)，探討其在調(diào)節(jié)COPD合并營養(yǎng)不良中的作用與中醫(yī)學(xué)“培土生金”理論的關(guān)系，對于科學(xué)闡釋中醫(yī)藥治療本病有啟示意義。

關(guān)鍵詞：培土生金；生長激素釋放肽；肥胖抑制素；慢性阻塞性肺疾病合并營養(yǎng)不良

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.05.002

中圖分類號(hào)：R259.63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）05-0006-04

Discussion on Regulating Effects of Ghrelin-Obestatin System in COPD with Malnutrition Based on “Reforcing Earth to Generate Metal” Theory

SANG Kai1， SUN Jie1，2， MA Quan1， WANG Dong-xiao1

1. Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China；

2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730020， China

Abstract： According to modern medical research， ghrelin and obestatin， as gastrointestinal hormones， have been involved in the pathogenesis of COPD by influencing the nutritional status of the organism. Using medicine to regulate ghrelin-obestatin system can benefit the treatment of the disease by improving the nutritional status of patients with COPD. It coincides with the TCM “reforcing earth to generate metal” theory by transfering of Zhongzhou， enriching the nurture to nourish the lung. Ghrelin-obestatin system， as a common point of the blend of Chinese and Western medicine theory， is to explore its role in the regulation of COPD with malnutrition and the relationship of TCM “reforcing earth to generate metal” theory， which has implications for scientific interpretation of TCM in the treatment of this disease.

Keywords： reforcing earth to generate metal； ghrelin； obestatin； COPD with malnutrition

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，具有較高的病死率[1]。營養(yǎng)不良是COPD常見并發(fā)癥，據(jù)調(diào)查，25%～40%的COPD患者合并有營養(yǎng)不良[2]。營養(yǎng)不良作為COPD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，能夠影響COPD預(yù)后，是導(dǎo)致COPD患者病死率高的重要因素之一。生長激素釋放肽（ghrelin）與肥胖抑制素

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金地區(qū)基金（81360539）；甘肅省財(cái)政廳科研業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（2013-9）；蘭州市科技局項(xiàng)目（2012-1-56）

通訊作者：孫杰，E-mail：804917796@qq.com

（obestatin）能通過與中樞食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)相互作用，具有調(diào)節(jié)攝食、影響胃腸功能、控制體重的作用。研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin與obestatin作為胃腸道激素，可影響機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)，并參與COPD的發(fā)病[3-4]。這與中醫(yī)學(xué)從“培土生金”理論出發(fā)治療本病的思路不謀而合。為此，筆者基于中醫(yī)學(xué)“培土生金”理論，就ghrelin-obestatin系統(tǒng)對COPD合并營養(yǎng)不良作一探討，為科學(xué)闡釋中醫(yī)藥治療本病提供思路。

1 生長激素釋放肽-肥胖抑制素系統(tǒng)與慢性阻塞性肺疾病合并營養(yǎng)不良

ghrelin是1999年由Kojima等[5]在大鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種可促進(jìn)生長激素釋放的?；模巧L激素促分泌物受體（GHSR）的內(nèi)源性配體。ghrelin主要由胃底腺的泌酸細(xì)胞分泌，在下丘腦、垂體、胃、胰腺、腎臟、唾液腺等臟器中均有表達(dá)。ghrelin與其受體結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，其通過與中樞食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的相互作用，具有促進(jìn)攝食、增加體質(zhì)量的作用。

低體質(zhì)量和低脂肪質(zhì)量（FFM）已被公認(rèn)為COPD患者的不良預(yù)后因素[6]。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是反映人體營養(yǎng)狀況的重要生理指標(biāo)，低BMI是COPD患者死亡率增加的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Lainscak M等[7]回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者BMI每增加1 kg/m2，其相應(yīng)的病死率下降5%。研究顯示，COPD患者血中g(shù)hrelin的含量水平能反映其營養(yǎng)不良的狀態(tài)，而且可能通過影響患者的營養(yǎng)狀況而參與COPD的發(fā)病[5]。張秀珍等[4]發(fā)現(xiàn)，COPD患者ghrelin水平與大部分營養(yǎng)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，說明ghrelin水平越高，營養(yǎng)狀態(tài)越差。另外，靜脈注射ghrelin治療COPD合并營養(yǎng)不良也取得一定效果。Chavoshan B等[8]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，7名惡病質(zhì)COPD靜脈注射ghrelin，3周后，其平均體質(zhì)量、食欲和6 min步行距離明顯提高，同時(shí)其外周肌和呼吸肌強(qiáng)度得到增強(qiáng)。可見，ghrelin參與了COPD合并營養(yǎng)不良的發(fā)病過程，并且用ghrelin治療可以改善COPD患者營養(yǎng)狀況。

obestatin是2005年Zhang J V等[9]從大鼠的胃組織分離出的G蛋白偶聯(lián)受體39（GPR39）的內(nèi)源性配體，由ghrelin基因編碼經(jīng)翻譯后的不同片段剪切和不同類型的修飾后產(chǎn)生，且其受體與GHSR屬于同一G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。obestatin作為一種新發(fā)現(xiàn)的胃腸激素近年來多有研究，與ghrelin有完全拮抗關(guān)系。在外周，obestatin能負(fù)向調(diào)節(jié)攝食和胃腸運(yùn)動(dòng)[10-11]，作用于胰腺胰島組織抑制胰島素[12]及胰多肽、生長抑素等分泌[13]，甚至可能參與肥胖的形成機(jī)制[14-16]。在中樞，obestatin能通過不同途徑調(diào)節(jié)食欲[16-17]，腦室內(nèi)注射obestatin能通過抑制血管緊張素的分泌來抑制大鼠的攝食行為[18]。Lei Y等[19]對32名BMI<20 kg/m2的COPD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，其循環(huán)obestatin水平更高。表明obestatin可能參與了COPD的發(fā)病，其與ghrelin的相互拮抗作用與COPD合并營養(yǎng)不良關(guān)系密切。

2 “培土生金”理論與慢性阻塞性肺疾病合并營養(yǎng)不良

2.1 中醫(yī)學(xué)相關(guān)認(rèn)識(shí)

根據(jù)臨床癥狀，COPD可歸屬中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇。《靈樞·脹論》首次提出“肺脹”之名，“肺脹者，虛滿而喘咳”，又“肺，手太陰之脈……是動(dòng)則病肺脹滿，膨膨而喘咳”?！秹凼辣Ｔぬ荡吩疲骸胺蚊洿瓭M，膈高氣急，兩脅煽動(dòng)，陷下作坑，兩鼻竅張，悶亂嗽渴，聲嘎不鳴，痰涎壅塞?！庇纱丝芍?，慢性肺系病證反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的胸部膨滿、憋悶喘息、上氣咳嗽、痰多喘息為肺脹的主要癥狀，這與COPD患者的表現(xiàn)類似?！吨T病源候論》有“肺虛感微寒而成咳，咳而氣還聚于肺，肺則脹，是為咳逆也。邪氣與正氣相搏，正氣不得宣通，但逆上喉咽之間。邪伏則氣靜，邪動(dòng)則氣奔上，煩悶欲絕，故謂之咳逆上氣也”，說明肺氣本虛，復(fù)感外寒，是導(dǎo)致肺脹的重要發(fā)病機(jī)理。其病變部位首先在肺，進(jìn)而累及脾，陳士鐸《石室秘錄》云：“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金?！逼⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源，《脾胃論》有“脾虛則肌肉瘦削”，脾主四肢，五臟六腑之氣血皆有賴于脾胃生化水谷精微以滋養(yǎng)，脾失健運(yùn)則生化失養(yǎng)，可致氣血生化乏源，不能化生精微，脾氣不足以充養(yǎng)四肢肌肉，則見四肢瘦削、大肉將脫；無以生發(fā)清陽以養(yǎng)肺陰，故臨床上COPD合并營養(yǎng)不良者多見形體消瘦、肌肉萎軟無力。氣能行血，脾氣不足則血液運(yùn)行不暢而成瘀，又“脾為生痰之源”，痰瘀會(huì)進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，加重氣流受限，使病情惡化。脾肺氣虛時(shí)，機(jī)體防御功能減弱，外邪乘虛而入，更易并發(fā)感染，導(dǎo)致病情加重。這與COPD患者營養(yǎng)不良時(shí)出現(xiàn)的BMI降低、免疫力低下、反復(fù)感染是一致的。故本病的病機(jī)特點(diǎn)是肺脾腎虧虛為本，其病理演變過程為肺氣虛→肺脾氣虛→肺腎氣虛→肺脾腎虛，從肺虛到脾虛、腎虛的發(fā)展過程是病情逐漸加重的過程，脾氣虛為該病加重或減輕的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

2.2 現(xiàn)代研究

臨床觀察表明，應(yīng)用培土生金法治療COPD有較好療效，培土生金法可緩解患者癥狀，降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量。劉志剛等[20]用培土生金法以自擬健脾益肺合劑治療COPD穩(wěn)定期低BMI患者，能明顯增強(qiáng)患者的食欲、消化吸收功能，從而平衡能量代謝，提高免疫力，使BMI有所提高，減少急性加重次數(shù)及住院次數(shù)、改善生活質(zhì)量。劉淼雄等[21]研究發(fā)現(xiàn)，培土生金化瘀方配合常規(guī)療法治療，可使治療組白細(xì)胞介素（IL）-8、IL-10及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）明顯下降，對COPD穩(wěn)定期療效滿意。王玲等[22]研究發(fā)現(xiàn)，培土生金法能明顯改善COPD患者穩(wěn)定期生活質(zhì)量及多因素分級(jí)系統(tǒng)（BODE）指數(shù)。姜輝等[23]研究發(fā)現(xiàn)，給予芪白平肺膠囊干預(yù)，可顯著改善大鼠肺功能，減輕肺組織病理學(xué)損傷程度，提示芪白平肺膠囊對COPD大鼠具有一定的保護(hù)作用。徐升等[24]在采用黃芪建中湯與金水寶膠囊治療COPD模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，培土生金法的治療作用明顯優(yōu)于金水寶膠囊組，能明顯改善COPD大鼠肺功能，修復(fù)線粒體的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)COPD能量代謝，從而延緩COPD的進(jìn)程。另有研究發(fā)現(xiàn)，培土生金法能通過扶正固本、健脾化痰改善營養(yǎng)不良大鼠的營養(yǎng)狀態(tài)[25]。以上研究表明，培土生金法治療COPD具有一定優(yōu)勢，可以改善疾病預(yù)后。

3 “培土生金”理論運(yùn)用生長激素釋放肽-肥胖抑制素系統(tǒng)影響慢性阻塞性肺疾病合并營養(yǎng)不良的機(jī)制

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD主要由痰濁、水飲與血瘀等病理因素互為影響所致，而肺、脾、腎三臟之虛為COPD發(fā)生及反復(fù)發(fā)作的重要原因，李中梓《醫(yī)宗必讀》有“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰”?！把a(bǔ)土生金”理論即從脾入手論治COPD，脾主運(yùn)化，在水液代謝中起樞紐作用，脾氣強(qiáng)健則運(yùn)化水液功能正常，方能防止水液在體內(nèi)不正常的停滯，亦即防止水濕、痰濁等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生；脾統(tǒng)血，脾氣足則為血液循行提供控制力與約束力，使血循經(jīng)而行，不致溢出脈外，亦即防止瘀血產(chǎn)生。陳修園《醫(yī)學(xué)從眾錄》曰：“痰之本，水也，源于腎；痰之功，濕也，主于脾；痰之行，氣也，貯于肺?！薄夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌た人浴分赋觯骸捌⑼羶?nèi)虛，土不勝水，致痰涎上涌，地氣不升，天氣不降而為咳，咳必兼喘，此咳之屬于脾也?！苯詮牟∥环矫嬷赋龇纹⒛I虛弱導(dǎo)致痰濁、水飲或瘀血產(chǎn)生，明確指出脾虛則升降失常，既能影響肺主氣，又能影響腎納氣之功能，使肺腎功能失調(diào)而發(fā)生喘咳。

由于ghrelin與obestatin參與COPD合并營養(yǎng)不良的發(fā)病，而培土生金法中應(yīng)用的一些中藥及復(fù)方或許通過調(diào)節(jié)ghrelin-obestatin系統(tǒng)而改善COPD患者營養(yǎng)狀況，并有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。張徐雯等[26]通過觀察白術(shù)散加減對胃寒型功能性消化不良小鼠胃腸功能的影響及寒涼藥對中醫(yī)特定證候的作用傾向，發(fā)現(xiàn)白術(shù)散可能通過ghrelin、胃動(dòng)素水平之間的相互調(diào)控作用，調(diào)節(jié)小鼠的胃腸功能。Liu H P等[27]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯通過對瘦素與ghrelin的調(diào)控作用影響肺癌患者營養(yǎng)狀況。可見，培土生金法可通過調(diào)節(jié)ghrelin-obestatin系統(tǒng)影響COPD患者的營養(yǎng)狀況，從而改善COPD患者的預(yù)后。

4 小結(jié)

《脾胃論》有“脾虛則肌肉瘦削”，《醫(yī)方集解》謂：“脾胃一虛，肺氣先絕。”根據(jù)五行學(xué)說，脾屬土，肺屬金，脾與肺之間乃母子相生關(guān)系。肺氣盛衰取決于脾運(yùn)的強(qiáng)弱。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)ghrelin-obestatin系統(tǒng)研究COPD合并營養(yǎng)不良，與中醫(yī)學(xué)“培土生金”理論相一致，將中醫(yī)學(xué)藏象理論、證候病機(jī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)細(xì)胞分子生物學(xué)結(jié)合，有助于揭示“培土生金”在治療COPD合并營養(yǎng)不良中的作用機(jī)制，為進(jìn)一步科學(xué)闡釋中醫(yī)藥治療本病提供思路。

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（收稿日期：2017-02-26）

（修回日期：2017-04-15；編輯：梅智勝）